病例挑战：她为何双足水肿伴乏力2个月？

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第一部分病例资料
患者女，44岁。因“双足水肿伴乏力2个月”入住本医院。

▉入院前血常规
白细胞计数(WBC)3.65×109/L，淋巴细胞比例0.52，红细胞计数(RBC)2.15×1012/L，血红蛋白(Hb)77g/L，平均红细胞体积(MCV)66fl，血小板计数(PLT)241×109/L。以缺铁性贫血给予铁剂治疗15d，症状无缓解；体温最高39℃，无畏寒、寒战、咳嗽、咳痰，无胸闷、气短；给予青霉素类药物抗感染及输注红细胞对症治疗，体温正常。既往体健，无偏食史。

▉体检
一般情况佳，贫血貌。皮肤黏膜无出血点、黄染，浅表淋巴结(-)。胸骨体无压痛。双肺(-)，心律80次/min，律齐，无杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未触及肿大。双下肢无水肿。

▉实验室检查
血常规：WBC3.28×109/L，淋巴细胞比例0.445，中性粒细胞比例0.405，RBC2.03×1012/L，Hb69g/L，MCV97.5fl，PLT207×109/L，网织红细胞百分比0.3%，绝对值6.1x109/L；白细胞分类：淋巴细胞比例正常，颗粒增多的淋巴细胞占14%；计数100个白细胞未见有核红细胞；粒细胞及血小板正常。骨髓形态学（胸骨）：增生活跃，粒系比例增高，形态大致正常；红系比例减低(3%)，形态大致正常；成熟红细胞轻度大小不一；淋巴细胞比例减低，形态大致正常；全片未见巨核细胞，血小板易见；骨髓小粒细胞面积10%~20%，以造血细胞为主。可知粒、巨核系增生，红系增生减低骨髓象。骨髓免疫组化检查：全片巨核细胞128个，均为正常巨核细胞，未见小巨核细胞；有核红细胞糖原阳性率、铁染色均因有核红细胞极少，无法计数；骨髓活检：骨髓增生极度低下(20%)，脂肪组织增生，粒、红比例增大，少量偏成熟阶段粒、红系细胞散在分布，巨核细胞少见，为分叶巨核细胞。网状纤维染色(+)；骨髓融合基因：TCRγ阳性，TCRγβ阳性，IGH阴性；红细胞、粒细胞的细胞膜上的CD55、CD59表达正常；外周血T细胞检测：CD4+T细胞占淋巴细胞的30.6%，CD4+CD25+细胞占淋巴细胞的0.7%；外周血大颗粒淋巴细胞检测：CD3+CD7+细胞占淋巴细胞的28.0%，CD3-CD56+自然杀伤(NK)细胞占淋巴细胞的2.9%；骨髓调节性T细胞检测：CD4+T细胞占淋巴细胞的23.7%，CD4+CD25+细胞占淋巴细胞的0.2%；骨髓免疫分型：成熟淋巴细胞群45.34%，幼稚红细胞群0.26%，红系比例明显减低，CD3+CD5dimCD7dimCD2dimCD8dimCD57+T细胞大颗粒淋巴细胞占有核细胞的24.6%；骨髓染色体检查未见异常；酸化甘油试验、血桨游离血红蛋白测定、血桨结合珠蛋白测定、酸溶血试验、冷凝集素试验、Coomb试验、血红蛋白A2测定、抗碱血红蛋白测定、红细胞脆性试验均正常；抗可提取性核抗原(ENA)抗体谱(12项)均阴性；核抗体滴度正常；C反应蛋白(CRP)、类风湿因子/抗链球菌溶血素0(RF/ASO)均正常；尿常规：红细胞及潜血均正常；胸部平片、腹部B超、心电图及心脏彩超检查均正常；乙型肝炎病毒标志物、甲型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、HIV及梅毒螺旋体抗体检查均阴性；促甲状腺激素(TSH)、游离T4(FT4)、游离T3(FT3)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和过氧化物酶抗体(TPOAb)正常；MCV、红细胞平均血红蛋白量(MCH)和红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)均正常；血凝检查正常；肝肾功能、血脂、乳酸脱氢酶均正常；血清铁四项、可溶性转铁蛋白受体、转铁蛋白、铁蛋白及**水平测定均正常；免疫球蛋白IgG、IgA、IgM正常；补体Q、C4正常。

▉思考与分析
1．上述病例有哪些特点?确诊还需要进行哪些检查？
2．最可能的诊断为何种疾病?有何依据？需要与哪些疾病进行鉴别诊断?
3．您会如何安排治疗?

第二部分诊治与讨论

▉诊断
T细胞大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)合并纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。

▉治疗
给予环孢素、甲泼尼龙、丙种球蛋白及输注红细胞治疗，初始环孢素75mg隔日1次，甲泼尼龙12mg隔日1次，达那唑500mg3次/d，再造升血片5片3次/d治疗，第1个月未输注红细胞，之后间断输注红细胞；治疗4个月仍需依靠红细胞输注，复査骨髓形态学：增生明显活跃，粒系比例增高，形态大致正常；红系比例显著减低，形态大致正常。淋巴细胞比例减低，可见大颗粒淋巴细胞20.5%；全片见巨核细胞98个；造血面积40%~50%。白细胞分类淋巴比例增高，可见大颗粒淋巴细胞比例为34%。治疗方案调整为环孢素125mg/d，甲泼尼龙24mg/d，达那唑500mg3次/d，**（EPO)10000U皮下注射，每日1次，继续治疗3个月，仍未减少红细胞的输注量。治疗第9个月时患者出现全身乏力，精神较差，检查血常规：WBC8.25×109/L，淋巴细胞比例：0.46，RBC1.76×1012/L，Hb52g/L，PLT224×109/L；输注红细胞6U后全身乏力无减轻，且逐渐加重，检查血糖大于33.3mmol/L，给予胰岛素降糖之后，血糖控制在8mmo/L左右，但乏力仍无减轻，并出现意识障碍，其间无发热，无咳嗽、咳痰；检查胸部CT、颅脑增强MRI为真菌感染，抗真菌治疗1个月后无效死亡。

▉讨论
大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL)是起源于细胞毒T淋巴细胞及NK细胞的克隆性疾病，T-LGLL临床多呈潜隐过程，进展缓慢，部分可合并类风湿性关节炎、干燥综合征、PRCA等。Go等报道T-LGLL患者，有7%可合并PRCA；周康等报道继发于T-LGLL的PRCA患者占34%。T-LGLL合并PRCA的患者一般呈慢性病程，主要表现为贫血，部分患者有轻、中度脾大，肝脏、淋巴结肿大的患者较少见。外周血白细胞正常或减少，涂片可见大颗粒淋巴细胞增多；骨髓检查红系比例减低，红系前体细胞减少；粒系和巨核细胞形态数量正常，无明显病态造血。骨髓中淋巴细胞比例及大颗粒淋巴细胞比例升高。血清学检查一般正常，但可有抗核抗体、RF阳性。典型的免疫表型为CD3+CD8+CD57+。T-LGLL染色体检查一般为正常核型，少数可出现如invl4、inv7、6q-、+8、+14和t(11；12)。Semenzato等报道部分患者外周血中大颗粒淋巴细胞并不很多，诊断T-LGLL更强调具有典型的免疫表型的T细胞大颗粒淋巴细胞克隆性增殖。此患者初始诊断时外周血白细胞不高，但可见大颗粒淋巴细胞，流式细胞检测CD3+CD57+的大颗粒淋巴细胞比例升高，伴有TCRγ、TCRVβ基因重排阳性。T-LGLL合并PRCA的多数患者在出现中性粒细胞减少和贫血后需要治疗，主要应用免疫抑制治疗。对常规治疗无效者，有中剂量环磷酰胺及造血干细胞移植的报道。T-LGLL有时无特异性的临床表现，容易漏诊。因此，对于成人PRCA应常规行流式细胞术及TCR基因重排检查来评价是否伴有LGLL。

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病史特点：
1.中年女性，进展性贫血。
2.实验室检查显示贫血为低增生性。
3.T细胞大颗粒淋巴细胞增多。
4.TCRγ阳性，TCRγβ阳性，有克隆性证据。
由此，诊断当无困难，为典型的T细胞大颗粒淋巴细胞白血病合并纯红再障。
治疗给予免疫抑制剂，包括糖皮质激素、环孢霉素等，并适当输血支持治疗。

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考虑T细胞大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)合并纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)。合并PRCA的T-LGLL临床及实验室特征与经典T-LGLL者相似,以贫血为突出表现,脾肿大多见。外周血白细胞正常或减少,大颗粒淋巴细胞相对增多。对免疫抑制治疗反应良好。PRCA多合并胸腺瘤应进一步排查。本例脾不大，可能是特例。

东**石

患者外周血分类：颗粒增多的淋巴细胞占14%；计数100个白细胞未见有核红细胞；
骨穿：红系比例减低(3%)，形态大致正常；成熟红细胞轻度大小不一；
骨髓免疫组化：有核红细胞糖原阳性率、铁染色均因有核红细胞极少，无法计数
骨髓融合基因：TCRγ阳性，TCRγβ阳性
外周血大颗粒淋巴细胞检测：CD3+CD7+细胞占淋巴细胞的28.0%，
骨髓免疫分型：成熟淋巴细胞群45.34%，幼稚红细胞群0.26%，红系比例明显减低，CD3+CD5dimCD7dimCD2dimCD8dimCD57+T细胞大颗粒淋巴细胞占有核细胞的24.6%；
免疫全项，溶血指标阴性，支持T细胞大颗粒淋巴细胞白血病伴纯红细胞再生障碍性贫血。
治疗：环孢素、激素、环磷酰胺等及EPO、输血等支持治疗

李****1

患者1、外周血白细胞减少、淋巴细胞比例升高，颗粒淋巴细胞明显升高、贫血、网织红细胞百分比减低2、骨髓红系比例明显减低，骨髓融合基因TCR受体阳性3、外周血大颗粒淋巴细胞表达CD3。诊断大颗粒淋巴细胞白血病伴纯红再障。治疗应用糖皮质激素、环孢素、环磷酰胺等，并输血、促红素。