【转贴】乳腺癌内科治疗进展

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中国医学科学院肿瘤医院　徐兵河  

　　乳腺癌的术后辅助治疗始于20多年前，迄今已经完成了100多组前瞻性随机分组临床试验。近年文献报道及第38届美国临床肿瘤学会年会资料进一步证实，乳腺癌术后辅助内科治疗能明显延长病人的无病生存期和总生存期。
哪些病人需要行术后辅助治疗？
　　目前认为，对淋巴结阳性的病人，应给予手术后辅助化疗。回顾性研究表明，无论对绝经前或绝经后病人，化疗均能降低死亡率。雌激素受体(ER)阳性患者，在化疗基础上加用他莫昔芬（TAM）能进一步降低病死率。NSABPB－16与B－20试验表明，对淋巴结阳性和阴性、ER阳性的绝经后病人，化疗加TAM比单用TAM能明显提高总生存率和无病生存率。EBCTCG的最新研究也表明，化疗不但能延长绝经前病人的生存期，而且对绝经后乳腺癌亦有效。如果ER阳性，加服TAM能进一步提高生存率。TAM的疗效只与ER相关，而与病人月经状况、淋巴结是否转移无关。
　　对腋窝淋巴结阴性的患者，是否行辅助治疗应根据预后指标判断。一般认为，对肿块直径大于1.0 cm、ER阴性、浸润性小叶癌、组织学分级为Ⅲ级、S期细胞比例显著增高、脉管瘤栓、Her－2/neu阳性等应考虑给予术后辅助治疗。

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最佳治疗方案是什么？
　　蒽环类与非蒽环类药方案  
　　乳腺癌术后辅助化疗的常用方案有CMF（环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋5氟尿嘧啶）以及含蒽环类药的联合方案。近年来，许多协作研究表明，含蒽环类药方案[CAF(环磷酰胺＋多柔比星＋5氟尿嘧啶)、AC(多柔比星＋环磷酰胺)]优于CMF方案，目前国外趋向于使用含蒽环类药的方案。NSABP B－23试验发现，4个周期AC方案的疗效与6个周期CMF方案疗效相等。早期乳腺癌试验协作组（EBCTCG）对16组试验（14000例）的分析表明，与CMF方案比较，使用蒽环类方案能使患者复发和死亡危险分别进一步降低11％与16％，5年和10年病死率分别降低3.5％(80.2％对76.7％)与4.6％（68％对63.4％）。INT 0102对2691例淋巴结阴性的高危病人评价了6个周期CAF与CMF方案的疗效，结果表明，CAF稍优于CMF,5年无病生存率（DFS）和总生存率（OS)分别为85％对82％（P=0.03)及93％对90％（P=0.03)。
　　综合目前研究结果，一般认为蒽环类方案优于CMF方案。其中，含蒽环类药联合方案治疗4个周期与CMF方案化疗6个周期疗效相当。

　　紫杉类与非紫杉类药方案
　　紫杉类药物（紫杉醇、多西紫杉醇）的问世是乳腺癌化疗中的一个重要突破，九十年代中期，紫杉醇开始用于乳腺癌术后辅助治疗。美国的协作研究中，对淋巴结阳性病人先给予AC方案化疗4个周期，然后分两组，一组加4个周期紫杉醇，另一组则不用紫杉醇。随访18个月两组疗效就有显著差异，常规化疗后加用紫杉醇，DFS从86％提高到90％（P< 0.01），OS从95％提高到97％（P< 0.05）。多因素分析显示，复发率降低22％，病死率降低26％。然而，随访52个月时，生存率的差异不再显著。
　　M.D. Anderson癌症中心将524例病人随机分为8个周期FAC(5氟尿嘧啶＋多柔比星＋环磷酰胺)或4个周期紫杉醇加4个周期FAC，结果两组OS无显著差异。
　　NSABP B－28试验对3060例淋巴结阳性病人随机分为4个周期AC或4个周期AC加4个周期紫杉醇，中位随访34个月，预期3年生存率分别为92％对90％，两组DFS均为81％。
　　NSABP B－27试验将2411例可手术乳腺癌患者随机分为AC方案术前化疗4个周期；或AC 4个周期加多西紫杉醇4个周期；或AC术前4个周期加术后多西紫杉醇4个周期。初步结果表明，三组肿块和**切除率无差异。但第3组临床完全缓解(CR)率（65％）高于1、2组（40％），病理CR率（25.6％）也显著高于1、2组（13.7％），但尚无DFS与OS结果。
　　因此，目前结果尚不能支持在辅助治疗中常规使用紫杉类药物，需要进一步扩大临床研究。国外几组大规模随机分组临床试验正在进行或已经完成入组，其最终结果有望明确紫杉醇和多西紫杉醇在乳腺癌辅助治疗中的地位。
TAM与卵巢去势及芳香化酶抑制剂
　　EBCTCG分析了55组共37000例随机临床试验的结果，证实口服TAM 5年能使复发和死亡率分别降低47％和26％，并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。进一步分析提示，TAM疗效与受体状况相关，而与年龄、月经状况或是否化疗无关。
　　对绝经前病人，已有8组试验对卵巢切除或抑制与LH－RH类似物及化疗进行了比较，结果提示，卵巢切除加或不加TAM的疗效，与CMF化疗的疗效相似。然而，由于只有两组已正式发表结果，多数研究使用的是CMF而非含蒽环类药方案，在化疗组均未加TAM而卵巢切除组中有4组加用了TAM，故对上述结果的解释应慎重。
　　最近试验表明，对9366例绝经后病人随机分TAM组（20 mg/d，共2年）和阿那曲唑组（1 mg/d，共5年）或联合给药5年。与TAM组相比，阿那曲唑组病人复发率降低20％，但联合给药与单用TAM组疗效相似。由于中位随访时间仅为3年，需要继续随访以确定各自的最终疗效。
　　

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目前认为，对ER阳性的病人，无论是否绝经，应常规给予TAM治疗，目前资料尚未明确在化疗后是否应行卵巢切除。未接受化疗或化疗后仍未绝经的病人，需要通过协作研究以确定去势加TAM或芳香化酶抑制剂的作用。
序贯性与同时辅助化学激素治疗
　　Albain博士代表西南肿瘤协作组（SWOG）报告了美国一组乳腺癌大规模Ⅲ期前瞻性随机临床试验结果（Breast Cancer Intergroup Trial 0100）。该研究结果表明，序贯性而不是同时给予CAF加TAM治疗，能显著提高乳腺癌病人的无病生存率。
　　化疗和TAM均为ER阳性乳腺癌的有效治疗方法，然而，化疗加TAM是否优于单用TAM，或先用化疗，再用TAM的序贯性用法是否优于同时使用化疗和TAM的方法目前尚无定论。该试验入组1477例：（1）361例随机分入单用TAM组（T）；（2）550例分入CAF加TAM同时给药组（CAFT－T)；（3）566例分入CAF化疗后再给TAM组（序贯组，CAF－T）。结果表明，序贯、同时、单用TAM组病人8年无病生存率分别为67％、62％与55％，总生存率分别为73％、71％与67％。
　　序贯与同时治疗的危险比（HR）为1.18。按HR分析，与单用TAM相比，序贯和同时治疗的相对提高率分别为44％与23％，预期无病生存率提高18％，绝对受益率为12％。
　　多因素分析表明，白种人、T1与T2期肿瘤、淋巴结转移1～3枚、孕激素受体阳性的病人PFS较高。
　　序贯给药使化疗效果增加50％。同时给药组病人的4年无病生存率和7年总生存率高于单用TAM组病人，序贯给药组的无病生存率在8年后显著高于同时给药组病人，但其总生存受益尚不明了，需继续进行长期随访。
生物治疗的地位Her－2/neu过度表达见于20％～30％乳腺癌，Her－2/neu阳性提示对CMF方案和TAM耐药，病人预后差。对该组病人，应考虑使用含蒽环类药的联合方案化疗。
　　针对不同的病人，开展"个体化"治疗，是目前临床研究的热点。例如，对Her－2阳性的病人，目前国际上正在开展应用曲妥珠单抗（Trastuzumab）这类生物修饰剂（Biologic modifiers）进行特异性靶向干预（Specific targeted interventions）或与细胞毒药物联合使用的多中心临床协作研究。在尚无肯定结论之前，不建议在临床试验范围外常规使用曲妥珠单抗。
　　辅助治疗期限目前认为，术后辅助治疗时间应为4～6个月，一般给予4～6个周期化疗，延长化疗时间或给予更多周期化疗并不能提高疗效。TAM用法为10～20 mg,每日2次，应在化疗结束后连服5年。目前的研究已经表明，口服TAM 5年的疗效优于口服TAM1～2年。EBCTCG的大规模研究（20000例）证实，与口服TAM1～2年比较，口服TAM 5年能使10年复发率和死亡率分别降低6％（66％对72％,P< 0.00001）与3％（65％对68％，P< 0.008），而内膜癌和肺栓塞的发生率仅从0.1％增加至0.2％。
　　总之，ASCO 2002年会资料显示，乳腺癌术后辅助内科治疗的适应证越来越明确；对最佳化疗方案及辅助治疗期限的探索取得了重要进展；他莫昔芬、芳香化酶抑制剂及生物治疗的作用得到了承认；序贯治疗的效果优于同时给予辅助化学激素治疗。但这些重要问题的进一步明确，仍有待于今后更多临床试验的回答。


------------摘自好医生网

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尽管乳腺癌的发病率近年来有所上升，由于全世界对乳腺癌的研究从基础到临床都有很大的进展，故影响乳腺癌发病的因素逐步为科学研究所揭示。乳腺癌的诊断方法不断改进，同时妇女对乳腺癌自我保护意识的增强，乳腺癌的生存率已有很大提高。现在Ⅰ期乳腺癌的10年生存率可达90％，早期乳腺癌患者不但可以获很长期生存，而且可以保留**；某些中晚期患者通过综合治疗，亦可以延长生命。许多早期患者通过保留**的综合治疗，无论是功能和美容都可以达到十分完美的效果，完全可以像正常人一样生活、工作，从这一意义上说乳腺癌是完全可以治愈的。

近年来治疗乳腺癌有哪些新方法呢?

　　(1)对早期乳腺癌采用缩小手术范围，保留**，加强综合治疗。世界上许多国家对早期乳腺癌采用保留**的小手术结合放射治疗和化疗综合治疗，通过长期观察和比较，证实其疗效和以往的根治性手术疗效相仿。这一治疗方法已为西方国家妇女所接受，并已在较大范围内开展。国内也有许多医院开展这方面的治疗，从目前情况看进展顺利，疗效也令人满意。

　　(2)对中晚期患者广泛的采用综合治疗，提高疗效，特别是在于术治疗前采用新辅助化疗，使肿瘤缩小，甚至消退，再进行手术，手术后再应用放化疗或内分泌治疗，使中晚期患者也能获得长期生存。

　　(3)内分泌治疗，由于乳腺癌患者可以作激素受体测定，受体测定阳性的患者，特别是绝经期以后的患者，如果手术证实淋巴结没有转移，就可以口服抗雌激素的药物如他莫昔芬(三苯氧胺)进行治疗，不但疗效肯定，而且服用也很方便，不良反应比起化疗来说也较轻微，目前西方国家正在研究应用他莫昔芬等药物进行预防乳腺癌的研究，不久的将来将会找到预防乳腺癌发生的药物，乳腺癌的治疗将会有更新的突破。


　来源：三九健康网

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乳腺癌发病特点

　　乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤，全世界每年约有120万妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。在西欧、北美等发达国家，乳腺癌发病率占女性恶性肿瘤首位。据1992-1996年统计，美国的发病率是110.6／10万人。虽然亚洲是乳腺癌低发区，但是，我国乳腺癌的发病率也正在逐年上升。

　　2000年全国肿瘤防止办公室发表了1988年至1992年的调查报告，我国城市发病率明显高于农村。上海乳腺癌发病率逐年升高已占当地女性恶性肿瘤首位。用世界标准人口调整计算的发病率，1982年至1984年时，上海仅为10万分之19，而1988年到1992年已升至10万之25.6。

　　目前抽样调查到天津、北京、哈尔滨、武汉等地的发病率，都占到当地女性恶性肿瘤的第一或第二位；而死亡率都为女性恶性肿瘤的第四位或第五位。

　　美国学者研究表明，亚裔人从亚洲移居美国10年后，乳腺癌发生风险增加80％。有观点认为西方的生活方式增加了乳腺癌发生的风险。而发表在国际权威杂志的研究报告显示，不同的后天环境下，孪生姐妹乳腺癌发生率有很大区别。研究发表，环境因素对乳腺癌发病率的影响超过遗传因素的影响。可以预见，在今后一段时间内，随着越来越多的农村妇女走进城市，而城市女性受到更多西方文化的影响，我国城乡妇女乳腺癌的发生率还会进一步上升。

　　我国乳腺癌的特点，除发病率逐年增长外，在发病年龄上，与西方国家有明显差别。从30岁以后就开始增加，发病年龄高峰在40-49岁，比西方妇女早10-15年。以中年人居多，这个时期妇女处于最佳工作年龄状态，因此乳腺癌发病率的增加无疑会对社会及家庭产生巨大影响。

　　乳腺癌与雌激素 目前乳腺癌的发病原因还不清楚。但是研究发现，乳腺癌的发生与雌激素的关系不容忽视。 流行病学的研究表明，妇女月经初潮早于13岁，绝经时间晚于50岁，初产年龄大于35岁，未生育或未哺乳都属乳腺癌高发因素。绝经后妇女长时间补充雌激素，育龄妇女不加选择地口服甾体激素避孕药，肥胖者，饮食中高蛋白质、高脂肪的过多摄入者，都可引起雌激素水平的提高，延长雌激素对乳腺上皮的**，增加乳腺癌的危险性。

　　针对这种因素，人们逆其道而行之，由此产生了乳腺癌内分泌疗法。即要么减少或切断雌激素的来源；要么抵消雌激素的作用，阻断雌激素对乳腺癌细胞的**，来治疗控制乳腺癌。 1971年，人们发现了在部分乳腺癌细胞里，存在雌激素受体。雌激素受体阳性的病人接受雌激素，就能促进肿瘤细胞的生长，切断雌激素来源，抵消雌激素作用，就会取得很好疗效。而雌激素受体阴性的病人采用内分泌治疗，基本无效。

　　内分泌治疗的特点

　　乳癌内分泌治疗，首先是疗效明确，应用方便。与化疗相比毒副反应明显减轻，生活质量提高，无脱发，无强烈的恶心呕吐，用药后没有白细胞及血小板减少，所以病人应用内分泌治疗就不需要住院，花费相对便宜。因此病人对这种治疗很容易忍受，有可能长期用药。采用内分泌治疗有效的病人的缓解期，比化疗有效的病人明显延长，甚至可以长达半年、1年，数年也进行巩固治疗，保持很好的疗效。

　　尽管乳腺癌内分泌治疗效果很好，但这种治疗观念在我国还不被广泛接受，没有得到足够的重视。在大陆地区，内分泌治疗费用仅占全部抗肿瘤相关药物的4％，而美国内分泌药物费用的比例是55％；在癌症发生率与中国大陆相似的日本，其内分泌治疗费用也占到20％-30％，是我们的5-6倍。

　　为什么我国与其他发达国家、地区的内分泌治疗有这么大的差距呢？

　　一个重要的问题是，一些肿瘤医生不相信内分泌治疗的效果；大多数患者认为，只有输液挂瓶子、化疗，才算是真正的抗癌治疗。即使一把一把地掉头发，忍受难以控制的恶心呕吐，严重的发热感染，白细胞及血小板下降，也在所不惜。至于内分泌治疗，每天只是吃上一片药，太简单，太轻松，人们反而不敢相信它的疗效。正因为思想上不相信内分泌治疗的效果，所以在实践中不去细致观察内分泌治疗的反应，没有认真评价内分泌治疗的效果。长此以往，形成恶性循环，导致大家不敢单独应用内分泌治疗。

　　目前，我国乳腺癌的治疗有了长足进展。手术、放疗、化疗和内分泌治疗已并列为乳腺癌确有疗效的四大治疗手段。乳腺癌综合治疗的观点已为大家所接受。但是，乳腺癌综合治疗，并不是用药越多越好，越贵越好，越新越好，而应当根据病人的具体情况，例如病期的早晚、转移部位、年龄大小、是否绝经、受体是否阳性，以往治疗及效果等等，经充分研究后，科学合理地安排个体化的规范治疗，才能最大限度地减少复发转移，提高生存率，提高生活质量。

　　乳癌高危因素之一

　　·月经初潮早于13岁，绝经时间大于50岁。

　　·初产年龄大于35岁。

　　·未生育、未哺乳。

　　·绝经后长时间补充雌激素。

　　·育龄妇女不加选择地口服甾体避孕药。

　　·肥胖。

　　·饮食中高蛋白质、高脂肪摄入过多。

　　我国乳癌发病特点

　　 1、发病率逐年上升。

　　 2、发病年龄较轻，30岁开始呈增加趋势。发病年龄高峰为40-49岁，比西方妇女早10-15年。

　　 3、就诊时病期相对较晚，中国III、IV期为35％；美国III、IN期为15％。