目前胰腺癌外科治疗应重视的几个问题

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引用本文：杨尹默，赵玉沛．目前胰腺癌外科治疗应重视的几个问题．中华外科杂志，2016，54（6）：401-403.

目前胰腺癌外科治疗应重视的几个问题

　杨尹默　赵玉沛

近三十余年来，临床医学研究在理念及方**方面均发生了显著变化，循证医学、微创、多学科协作团队（multidisciplinary team，MDT）、精准医学模式等指导思想的提出，对规范临床实践及提高临床研究的水平起到了很好的促进作用，带动了学科进步，客观上也极大地改善了疾病特别是肿瘤性疾病的诊治效果。然而，与其他实体性肿瘤不同，长期以来胰腺癌患者的总体预后仍无显著改善，在所有消化道肿瘤中预后最差。在目前强调循证医学与精准医学的大背景下，如何通过规范临床行为来提高诊治水平、切实改善胰腺癌患者的预后，对MDT特别是外科医师具有极大的紧迫性与挑战性。针对胰腺癌临床诊治中的热点与难点，结合近年来文献及国内临床实际，我们认为有以下问题值得思考与重视。

一、专业化团队建设与MDT诊疗模式

建立专业化的诊疗团队、摒弃大普外科不分专业的框架模式，是提高胰腺疾病研究与诊治水平的基础。我国幅员辽阔，各地经济水平与实际情况相差甚大，尚不可能要求所有医院进行这样的专业设置，但在三级医院特别是研究型的教学医院应建立固定或相对固定的专业团队。虽然这是个老问题，但由于多方面原因特别是受到行政与管理政策的影响，我们与国外仍存在较大差距。基于胰腺疾病住院时间长、并发症多、预后差等特点，建议对胰腺专业团队制定倾斜性政策，以利于团队建设及人才培养。

胰腺癌的传统治疗理念是“surgery first”，近年来逐步过渡到MDT，凸显出MDT模式在整个治疗过程中的地位和作用。由诊断开始，即应有包括外科、影像科、肿瘤科、消化科、放疗科等多个学科的参与，并贯穿患者诊治的始终。MDT模式在胰腺癌领域的开展与实践，使治疗手段的选择更加“个体化”，针对“适宜的”患者，实施“适宜的”治疗，既能避免治疗“不足”，更能避免治疗“过度”。虽然MDT在国内已有较为普遍的开展，但规范性有待提高。有些MDT流于形式，有些仅针对晚期患者开展，而对早期及术前患者开展MDT不足。外科医师尤应意识到，MDT中的核心是患者，而非任何一个学科，手术切除仅是多学科综合治疗中的一个环节。

二、注重切除率，更需注重生存率

通过术前影像学检查多可对肿瘤的可切除性做出准确判断，降低了既往盲目行开腹探查的比例；此外，外科理念与技术有了显著进步，联合血管与器官切除的治疗方式已经普遍开展，使胰腺癌切除率大幅提高。尤其是近十余年来，手术切除范围与复杂性较前均有显著增加，但围手术期病死率反而下降。在较大规模的胰腺治疗中心，胰十二指肠切除术的病死率已低于3%，客观上反映出手术技术、围手术期管理等多学科、多环节的不断进步。然而，胰腺癌切除率的提高或可在短期内改善患者症状，但并未提高患者的生存率，患者仍多于术后1年左右出现肿瘤复发或转移。美国单中心回顾性研究结果显示，20年来胰腺癌患者预后无显著改善[1]。因此，外科医师在注重手术切除率的同时，更应注重改善患者的生存率。对联合血管切除、联合器官切除术后可能发生的并发症及患者可能的生存获益需有清醒的认识及理性的评价。目前应特别注意两种倾向，其一是由于技术、客观条件等原因表现得过于保守，使部分有望根治的患者失去手术机会；其二是过于冒进，为切除而切除，往往以R1切除甚至R2切除结束手术，患者短期内即发生局部复发或远处转移，无益于患者生活质量及生存期的改善。上述两种倾向均应注意避免，目前尤应注意后者。

三、重视对“可能切除”的胰腺癌及新辅助治疗的临床研究

（一）“可能切除”的胰腺癌的定义

在可切除性评估方面，既往将胰腺癌分为可切除和不可切除两类。随着影像学的发展、手术技术的进步及在MDT理念的指导下，目前临床上从传统认为“不可切除”的患者中专门分出“可能切除”的一类患者，并对其进行了明确的定义，单独进行临床研究。目前对“可能切除”的胰腺癌的定义，来自M.D.Anderson肿瘤中心、美国肝胆胰学会、NCCN等专业机构或学术团体，2014年中华医学会外科学分会胰腺外科学组亦发表了相关定义[2]，内涵基本一致，均基于胰腺CT等影像学检查，核心标准是肿瘤是否合并血管浸润及受累血管是否可切除重建，其中以NCCN标准应用最为广泛[3]。对“可能切除”胰腺癌治疗策略的研究是目前的热点，对其定义的另一种解读即为技术上虽然可以切除，但直接手术导致R1切除甚或R2切除的可能性很大，改善患者预后的作用有限。也就是说，由肿瘤学角度，对“可能切除”胰腺癌直接手术往往难以根治，故提倡对此类患者开展新辅助治疗，以提高R0切除率。“可能切除”概念的提出，也带动和促进了联合血管切除、新辅助治疗、肿瘤切缘的规范化判定等相关技术和学科的发展。

（二）新辅助治疗的意义

目前的研究认为，胰腺癌的新辅助治疗有以下临床意义：（1）减小瘤体或使肿瘤降期，增加阴性切缘的概率。（2）及早控制潜在的微转移灶。（3）新辅助治疗期间评估肿瘤的生物学行为，如出现远处转移或肿瘤局部进展，则不选择手术治疗。此部分患者即使直接手术，因生物学行为恶劣，亦难有生存获益。（4）一旦患者出现手术相关并发症，术后相当长时间内不能接受化疗，会导致治疗延误，而患者术前多有较好的药物耐受性。（5）手术可使术野内解剖结构改变，破坏血管{MOD}，导致局部氧浓度下降，影响术后机体对放化疗的敏感性，降低放化疗效力，而术前进行可避免上述不足。

（三）新辅助治疗存在问题及对其的评价

胰腺癌术前新辅助治疗是目前热点课题，已有的研究结果对其基本持肯定态度，但也存在相当争议，主要体现在以下几点。

1．目前所有关于新辅助治疗的临床研究均为单中心研究，以回顾性研究为主，为数极少的几项前瞻性研究样本量较小，循证等级不高。

2．不同研究间存在较大异质性。“可能切除”的胰腺癌虽有明确定义，但在手术指征的判断上仍存在较大差异。

3．缺乏新辅助治疗的标准方案，导致不同研究间可比性不高。

目前欧美国家研究者正在开展质量较高的评价新辅助治疗效果的研究，待相关研究结果发表，会有对其临床意义更为客观的评价[4]。我国目前针对“可能切除”的胰腺癌研究不多，新辅助治疗的相关研究基本为空白，其中临床医师的认可度及理念是更重要的影响因素。因此，我国外科应开展针对新辅助治疗的临床研究，在药物敏感性、患者耐受性及治疗方案等方面统计和分析中国自己的数据。

四、重视对手术标本切缘状态的标准化判定

既往对胰腺癌标本切缘的判断标准不一致，导致R0切除及R1切除之间局部复发率及预后差异不明显。为规范切缘的判断标准以利于学术交流及临床研究，近年来国内外学界达成共识，采用欧洲标准即“1 mm原则”为判断R0切除或R1切除的标准，切缘1 mm以上无肿瘤细胞方为R0切除，否则为R1切除[5]。所谓“1 mm”为人为定义，以此为标准，R0切除及R1切除之间在局部复发率及预后等方面差异显著。鉴于胰腺的特殊解剖部位及其与周围血管的毗邻关系，大多数胰腺癌为R1切除。目前对R1切除的意义尚存争议，一般认为，R1切除后患者的预后较R2切除有明显改善。手术治疗胰腺癌的基本原则为力争R0切除，但难以避免会以R1切除作为结果，但应尽量避免R2切除。R2切除与仅行姑息短路手术的患者比较，预后差异不明显[6]。

五、关于围手术期并发症问题

胰十二指肠切除术后围手术期病死率显著下降，但并发症发生率无明显降低，说明该术式本身仍具有较高的风险及复杂性。胰瘘仍是胰腺术后最常见的并发症。近半个世纪以来，围绕“胰瘘”问题所进行的重建术式的改良方法层出不穷，达数十种之多，但胰瘘发生率并无显著下降，这也客观说明尚无较其他重建方法有绝对优势的改良术式。既往关于胰瘘的相关研究，多以单中心回顾性研究为主，是术者个人经验的积累与总结，影响力均有限，往往难以被其他研究者所重复，亦反映出胰瘘临床研究的特殊性及复杂性。现有的研究结果中，尚无一种重建术式显著优于其他吻合方式。目前基本共识为不同的胰腺消化道重建术式对术后胰瘘的影响并无明显差异，是否发生胰瘘除术者技术性因素外，与胰腺质地、胰管直径等更具相关性。所以，术者可据自身经验及对某一术式的熟练程度，因地制“胰”，适当选择。在此背景下，更应强调术者技术性因素对胰瘘发生的影响，并力求将可控的技术性指标完成到极致，即从术者层面提高吻合的质量[7]。

六、精准理念在胰腺外科的应用

关于肿瘤的外科治疗及综合治疗，既往多以“标准”“规范”作为指导思想，其内涵是“异病同治”；近年来提倡精准理念，强调个体化，内涵是“同病异治”，两种指导思想内涵不同。“同病异治”以对疾病本质的深刻认识为基础，针对不同个体的病变机制及肿瘤发生发展的分子基础，个体化靶向施治。最近Bailey等[8]利用测序技术分析456例胰腺癌患者10类信号转导通路中32种基因的变化，根据上述基因变化将胰腺癌分为4种亚型，不同亚型间存在不同的分子基础及肿瘤发生机制，为可能的精准治疗提供了基础，但距临床应用距离尚远。可见，作为理念及愿景，“精准”非常值得追求及提倡，但还难以超越目前“标准”“规范”对肿瘤治疗的指导意义。在对肿瘤发生及其本质认识尚浅的现实背景下，“标准”“规范”仍具现实意义，但不可避免会导致治疗无效、弊大于利等不良结果，临床医师应力争使其不良反应降至最低，并使患者最大获益。

综上所述，胰腺癌的临床研究进展虽多，但突破较少，热点很多，但亮点很少，提高胰腺癌的诊治水平仍任重道远。在治疗策略层面，改善胰腺癌患者预后的根本出路，有赖于早期诊断、外科手术、敏感性高的化疗及靶向药物的联合应用。未来的研究方向应更注重肿瘤生物学行为，在基础与临床之间不断转化，并相应采取个体化的诊治措施与方案。

（参考文献略）