胰腺癌精准诊治的现状与对策

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讲者：上海交通大学附属仁济医院  王理伟

整理：刘艳

一、胰腺癌诊治现状及转化研究进展

全球胰腺癌发病率在快速上升，死亡率一直没有下降，2015年CA报道了中国胰腺癌死亡率在所有恶性肿瘤中列第六位。专家预测如果胰腺癌不能得到控制，胰腺癌的死亡率仍将快速上升，2030年将达到所有恶性肿瘤第二位。目前，胰腺癌的五年生存率仅5%，转移性胰腺癌占60%，中位生存期仅6个月；局部进展期胰腺癌占25%，中位生存期仅9个月；可切除胰腺癌占15%，中位生存期仅15至18个月。进展期胰腺癌的治疗虽然取得了一些进展，但一线标准方案客观有效率30%左右。因此，我们不断探索胰腺癌治疗以及如何提高它的疗效。

医学发展经历了四个阶段：最初，我们对疾病不了解，认为是精神的、巫术的，导致巫医对患者进行治疗；后来，我们发现疾病发展有它的规律，大夫对患者进行有经验的治疗；随着医学发展，我们做任何疾病的诊断和治疗，要有循证医学的依据，我们经历了循证医学时代；目前，我们开始走向精准医学时代。精准医疗定义：通过临床及生物信息数据和组学技术，对特定患者和疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，明确疾病原因和治疗靶点，并对疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对特定患者和疾病进行个体化精准诊治目的，包括以下环节：信息采集（临床及生物信息数据），组学分析（精准的生物标志物），个体化医疗（诊断、药物治疗及预后）。精准医疗是整合临床信息，患者遗传特征和表型以及基因蛋白谱，为患者量身定制精准诊断、治疗策略及判断预后。

胰腺癌恶性转化是长期的过程。2010年Yachida等对7例晚期胰腺癌患者原发灶和转移灶（常见为肝、肺、腹膜）组织样本进行DNA测序，发现胰腺癌病程平均历时近20年。从出现第一个胰腺癌肿瘤细胞到诊断有15年时间，从发现到转移大概历时3-5年的时间，我们怎样在发现胰腺癌之前进行诊断和干预是我们努力的方向。目前，我们在努力对患者进行早期诊断，基于胰腺癌不同发展时期组学研究是寻找早期诊断标记物重要策略。发表在2015年Naturae上一篇研究发现Glypican-1阳性crExos标志物可能早期诊断和发现胰腺癌，其诊断早期胰腺癌特异性及敏感性均为100%，并与肿瘤负荷呈线性相关（相关系数0.98），可能比CA19-9更佳的Biomarker。新型分子标记物研究为胰腺癌早期诊断提供了新思路，GPCI+ crExos作为胰腺癌早期诊断标志物仍需进一步临床验证。分子分型目前研究较多，2014年《cell》上发表的一项研究成果，揭示不同部位的肿瘤，可能具有相同的分子变异，这对传统的基于肿瘤发生部位的方法提出了挑战，即“同病未必同治，异病也可同治”。目前分子生物学研究发现胰腺癌有12条核心信号通路，提示未来胰腺癌可能是分子生物学方面少有的类型。澳大利亚一个研究团队连续在2015-2016年nature发表文章，对胰腺癌进行了分子分型，虽然他们胰腺癌分子分型取得重要进展，但是目前分子分型与胰腺癌实际的临床疗效和预后关联不紧密，临床实际应用价值不高。

二、胰腺癌精准诊治策略的思考及探索

精准医疗/个性化医疗：以个人基因组和其他分子特征为基础，为病人定制最佳治疗方案，以期达达到治疗效果最大化和副作用最小化的医疗模式。临床中我们需要对每一位胰腺癌患者进行分子分型，才能做到精准治疗。伞式研究：将靶点检测在同一时间里完成，根据不同的靶基因分配到不同的精准靶向药物，可以称为“同病异治”。反之，篮式研究：将某种靶点明确的药物比喻为一个篮子，将带有相同靶基因的不同肿瘤放进同一个篮子里进行研究，其本质就是一种药物应对不同肿瘤，称为“异病同治”。以往采取细胞来研究肿瘤，目前美国已经取消，现在采取人肿瘤移植小鼠模型（PDX小鼠模型），其具有的两个重要的特征：包含病人肿瘤完整分子分析信息；与病入药物治疗效果高度一致。PDX小鼠模型优势在于不但保留了遗传信息，而且临床特征上药物反应与患者体内是一致的，因此，PDX模型助力肿瘤精准治疗。

本研究团队已经建立国内最大的胰腺癌PDX移植瘤库和预测平台，并通过数据分析建立数据库，我们研究发现PDX成瘤能力可预测胰腺癌患者的生存和复发。利用PDX原位移植小鼠，对胰腺癌常用五大类药物（5-FU、吉西他滨、奥沙利铂、紫杉醇以及伊立替康）进行研究发现疗效有差异，这些工作我们在总结当中。我们希望通过建立数据库建立一个分子标签，不同的患者基于分子标签选择不同的药物治疗。

其它的肿瘤关注肿瘤细胞的变化，但胰腺癌却不同，原因在于胰腺癌纤维化比较明显，更多关注于其微环境的变化，这就是为什么白蛋白紫杉醇在胰腺癌治疗上获得成功的原因。另外，系统性炎症及免疫功能低下是胰腺癌进展的重要的原因，二者也增加恶液质的发生率，胰腺癌恶液质的发生率在诊断时即达80%，体重减轻为主要表现，也是胰腺癌患者***致死原因。因此，提升T细胞抗肿瘤免疫应答可降低恶液质发生率，延长患者生存时间和提高生活质量，在临床治疗中我们要关注患者免疫功能以及T细胞免疫应答。中科院丁健院士发明k001这个药物，它可以控制系统炎症，提高患者免疫功能，与化疗药物联合能取得很好的治疗效果。前期我们在clinical网站上接受了k001在晚期胰腺癌患者中耐受性的Ⅰ期临床研究。CFDA已经批准k001Ⅱ到Ⅲ期临床研究。

局部精准治疗的发展助力可逆胰腺癌精准治疗。“纳米刀”(IRE)成为胰腺癌局部治疗新手段。纳米刀-不可逆电穿孔，是基于分子生物学电转染技术发展出来的，其可以在不破坏正常组织结构前提下消融肿瘤，可保护重要的血管神经。为何纳米刀可以击穿肿瘤细胞的细胞膜，却可以不伤害血管和神经？因为这些组织中含有更多胶原的结缔组织和弹性纤维，其细胞膜缺少产生不可逆电穿孔的Lipid bilayer，因此在进行纳米刀治疗的时候，不会伤及血管和神经。由于纳米刀治疗不会破坏血管、神经等重要的组织结构，因此对于局部晚期胰腺癌有其独特的优势。2015年Ann Surg报道了多中心的、前瞻性的IRE应用于局部晚期胰腺癌的临床研究，总OS：24.9个月，胰腺切除术+IRE组OS：28.3（9.2-85）个月，IRE组OS：23.2（4.9-76.1）个月，延长了LAPC生存期。这种新的技术给胰腺癌患者带来获益，也给传统的治疗方法带来了挑战。

转自CC**临床频道