临床可切除胰腺癌策略

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讲者：复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科 虞先濬

胰腺癌被誉为“癌中之王”，虽经研究人员潜心探索多年但目前仍苦无良策。在CSCO会议上，虞教授就胰腺肿瘤外科地发展史做了回顾：胰腺肿瘤外科的一个里程碑是Whipple手术；在1972年，Joseph Fortner 区域性胰腺切除术，胰腺癌手术切除率提高到30%，手术死亡率8%成为胰腺肿瘤外科另外一个值得关注的里程碑事件；此外，胰腺肿瘤外科在近30年也进入了技术全盛时期。

现在胰腺肿瘤手术越来越快、越来越安全、越来越根治、越来越微创，但是患者的长期生存率却并不高，因此目前胰腺肿瘤外科所面临的最严峻的临床科学问题是——如何提高患者的长期生存率。

在此之间有一个热点和焦点是——临界可切除。

2014年发表于NEJM的一篇文章对临界可切除做了详细的总结：

1.外科手术切除是胰腺肿瘤的唯一潜在的治疗方法；

2.“临界可切除”仅是作为肿瘤的一种得到普及却并没有进行精确的分类；

3.切除技术的不同或广泛切除，患者的结局并没有明显差异；

4.胰腺肿瘤生物标记物的识别或可用于预测某些患者的疾病的发生及进展；

5.胰腺肿瘤生物标记物和基因组学的发展或为胰腺肿瘤的新疗法带来一些价值。

2006年，著名胰腺外科医生Gauri R.Varadhachary等人首次对“临界可切除”进行了的明确定义，并介绍了其处理原则，论文发表在Ann Sur Oncol。文章对“临界可切除”与血管关系进行了初次鉴定，如静脉可以替换，动脉侵犯是否超过180度等。研究人员认为“临界可切除”是一种比较切除的胰腺肿瘤，易造成边界残留，针对这些患者研究人员提出术前行新辅助治疗，而新辅助治疗的效果则需影像学的验证，而且在胰腺癌中可利用肿瘤标记物，以实现RO切除，改善患者的生存期。

术前新辅助治疗理论基础

大部分胰腺癌患者初发疾病时往往存在微小病灶转移，因此术前进行系统性的化疗不仅可在局部上最大可能的达到RO/R1切除，还可确定适合手术的患者。

2016年Varadhachary GR等人在 CurrTreat Options Gastroenterol上关于胰腺癌的“临界可切除”提出了新的观点：随着胰腺外科手术的专业化专科化的发展，唯一的手术禁忌症是癌细胞远处转移。但是仍未解决的问题——到底是直接手术切除还是行新辅助治疗？

2016年大洋洲胰腺外科联盟主席 WindsorJA在 Lancet Oncol 上对血管替换和“临界可切除”做了比较客观的评价。Windsor JA认为外科技术的不断突破却并没有改善临界患者的结局，主要受限于影像学上的可切除与解剖学上可切除的不确定性。

外科手术的进步使得手术变得更安全，且改善了患者的短期生存结局，但是只有对胰腺癌的恶性行为和生物学特性有更深度的了解才能有更大的改善患者的长期预后。

综上所述，“临界可切除”是一种局部疾病，无远处转移，与血管的关系十分密切，但是关于这部分患者的界定却十分模糊。处于二期和三期之间甚至是全部三期局部病损之间存在三个问题：

1、肿瘤是高度恶性还是相对稳定的

2、侵犯静脉还是动脉仅仅是解剖学上的差异还是有肿瘤生物学性质的差异

3、新辅助治疗的选择和疗效

关于如何选择新辅助治疗虞教授认为应考虑肿瘤的恶性程度

虞教授团队使用PET/CT算出肿瘤的三围体积，体积预示着肿瘤的代谢总量，而代谢总量反应的是肿瘤的代谢负荷，代谢负荷高的肿瘤容易进行转移。血清肿瘤标记物CA19-9可以反应肿瘤的代谢情况，肿瘤的转移与体积并不一定成正比。

对CA 19-9代表肿瘤负荷做了系统回顾，文章已发表于Journal of Clinical Oncology，结果表明胰腺癌患者初诊时CA19-9的水平与肿瘤分期和总生存率密切相关； 但是治疗过程中CA19-9的水平变化较基线时期

CA19-9的水平更有意义。

于是提出了新的问题：

1、CA 19-9是胰腺癌患者最重要的血清肿瘤标志物，于预后相关，但是正常水平的CA 19-9患者的预后就一定好？答案是否定的，因为对于Lewis（-）患者不分泌CA 19-9。

2、对于CA 19-9水平较高的患者其预后就一定差吗？答案同样也是否定的，因为只有那些接受治疗的患者CA 19-9水平仍不降低才可说预后较差。

因此，仅根据CA 19-9不足以对患者的预后进行判断，需要联合其他的肿瘤标志物。

虞教授团队发现，CA 125反应胰腺癌“转移相关负荷”——CA125与胰腺微小转移相关，且与远处转移范围及程度密切相关。

1、CA19-9≥1000 u/ml的人群中，若CEA和CA125也阳性，那么任何治疗对患者来说预后均差，生存期极短（中为生存期5.4个月；术后半年肿瘤复发率＞90%）。

2、但是对于CA19-9水平正常的胰腺患者来说，FUT-3测序可以准确鉴定“假阴性”，若患者CEA+/CA125+，那么患者的预后较差。

此项研究已发表于Annals of Surgery，解决了目前临床上面对CA19-9正常的患者，无法判断其病情变化的窘境。

动脉侵犯是解剖问题（BR-A）OR 生物学问题（BR-V）？

2015年日本的一项研究将术前接受新辅助治疗的患者分为静脉侵犯组和动脉侵犯组。结果显示，两组患者在肿瘤病理生理这一点上均存在显著差异。

肿瘤侵犯动脉不仅仅是解剖的问题，而更是说明肿瘤的侵袭性极强，需要更强且时间更长的新辅助治疗来筛选；而肿瘤侵犯静脉，若侵犯程度很深出现癌栓，则预示肿瘤在向侵犯动脉而靠拢，此类患者的预后较差。

新辅助治疗胰腺癌的优势

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，大部分患者存在微小转移病症。使用新辅助治疗一方面本身可用于肿瘤的治疗，另一方面可做出自我选择。

其优势是：可以识别患者是否对化疗有反应；宏观及微观上尽量达到R0/R1切除；判断微小转移是否可通过化疗得以控制，否则在行手术也是无意义的。

2010年发表PLoS Medicine在的一篇文章对新辅助治疗做了系统回顾，共有111项关于新辅助治疗的研究，但是只有56项是1/2期的研究，没有3期研究，这些研究的证据级别较低，单项例数较少。该系统回顾最重要的研究发现是：对于肿瘤较小，可以完全手术切除的，没有必要进行新辅助治疗；但是对于局部侵袭性较强及无法直接切除的肿瘤，1/3的患者接受了术前新辅助治疗，其生存率与可切除肿瘤患者的生存率相似。

NCCN指南更新（2016）

有限研究证据建议行新辅助治疗方案，在选择最佳方案是要特别需要对比Folfirinox和AG，同时还要考虑是否行在化疗的同时行放疗。NCCN专家小组更倾向于建议在高手术例数中心行新辅助治疗。对于边界阳性可能性较高的病例则并不建议行手术治疗。

2016年发表于JAMA Surg的一项前瞻性多中心研究纳入了20余名胰腺癌患者，接受4个周期的改良Folfirinox治疗。结果显示，68%的患者接受胰腺切除，93%的切缘为阴性，中位生存期为21.7个月。从该研究结果来看是建议行放化疗治疗。但是同样是2016年发表于Journal of Surgical Oncology的一项回顾性则给出了相反的结果。该研究中仅进行Folfirinox治疗的患者为22名。结果RO切除率为90.9%，12名（54.5%）血管重建，13名（59.1%）患者未有淋巴结转移，中位无疾病进展期为22.6个月，中位Folfirinox治疗时间为9个周期（范围：4-12）。另一项研究中，同样是Varadhachary GR教授等人2016年发表于Annals of Surgery的一项。研究纳入了海德堡大学2001-2015年间就诊的575名患者，目前为止样本量最大的研究。结果显示，切除率上，Folfirinox组为61%（76/125），放疗组为46%（150/322），其他为52%（66/128）；3年生存率上，Folfirinox组为28.1%（16个月），放疗组为23.2%（16.5个月），其他为19.7%（14.5个月）。该结果表明Folfirinox起到了很好的选择作用，对于年轻，身体状态较好，耐受手术及术前化疗的患者来说，而且这部分患者对CA 19-9的反应较好，因此推荐使用Folfirinox。虽然3组之间生存率上并无明显差异，但是该结果或受多种因素的影响，新辅助治疗的效果不可能持续到辅助治疗期，且辅助治疗方案也并不相同。总而言之，该研究结果支持Folfirinox的使用，认为Folfirinox是最有效的新辅助治疗方法，可明显改善二次切除率，远期生存率较高。

此研究引起了胰腺癌专家广泛的讨论。

非常值得注意的一个地方是Varadhachary GR的研究中51名肝转移患者Varadhachary GR也选择了对其进行手术治疗，而对于4期胰腺癌的患者权威著作里是不建议行手术治疗的。此外，对于Folfirinox是否有益于每位患者，是不是所有患者的术前应该使用？

对此，Varadhachary GR教授的回答是：有孤立性的转移的胰腺癌患者，若对Folfirinox联合手术的反应较好，那么肿瘤恶性程度应该较低，如果患者可耐受手术，那么预后较好，而且化疗本身也是在筛选的过程；教科书里的并不是永远都是对的；通过对行手术治疗的4期患者的观察发现,手术治疗同样获得了一定程度的病情改善。

那么是否一定要行Folfirinox治疗，虞教授表示，对于AG治疗也是有其效果的，关键是在于治疗方案的选择。

此外，指南后面的更新中要关注患者的选择，关注CA 19-9对整个肿瘤生物学行为的评估，以提高治疗的疗效。

而且在新AJCC分期中要关注淋巴结转移，新的指南根据淋巴转移数分期，少量淋巴转移（1-3个）可归为2期，而3个以上淋巴转移即使肿瘤体积很小也是至少是属于3期。

总结

新辅助治疗可有效筛选是否适于进行手术治疗的患者。术前放化疗或较术后放化疗更有效，且或可预防并降低局部，区域性及腹膜的复发。

转自CC**临床频道