胰腺癌术后辅助化疗新标准

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2016年CSCO学术年会，中国医科大学附属第一医院肿瘤内科刘云鹏教授就《胰腺癌术后辅助化疗新标准》的话题进行的精彩分享。

1、30年来我国胰腺癌长期预后尚待提高

胰腺癌最重要治疗是外科手术治疗，由于胰腺的特殊的位置其症状出现的比较晚，而且症状缺乏特异性，所以，很多胰腺癌患者确诊的时候已经无法接受手术治疗，据统计，仅约百分之十几的患者才能够接受手术治疗。

近30年来，胰腺癌在欧美、日本等的远期生成率有了一定幅度的提高，但是在我国，胰腺癌的手术治疗情况进展缓慢，胰腺癌患者生存和预后情况改善情况仍有待进一步改善。

R0切除是所有外科医生手术的目标，尽管对胰腺癌患者手术以后进行辅助化疗，患者的生存率还是受R0切除范围的影响，R0切除是化疗发挥最大效能的前提。

目前，全球R0切除现状是大部分并非真正能带来长期生存的R0切除，新旧R0标准患者生存不同。真正R0切除率不足30%，复发率高达80%，研究显示大部分R0切除为R1切除，高达80%患者术后2年内复发。胰腺癌患者的术后局部复发和肝转移预后比其他转移形式更差。

2、如何进一步提高胰腺癌长期生存?

一项北美洲回顾性研究，对1991~2000年及2001~2010年间胰腺癌数据库中接受手术切除的489例胰腺导管腺癌患者进行长期生存分析，结果显示，长期预后改善得益于围术期死亡率降低及辅助化疗率增加。

一项霍普金斯医院回顾性研究，纳入174例胰腺癌根治术后复发的回顾性研究多因素分析发现, R0切除和辅助化疗均可提高患者的RFS，具有统计学意义。R0切除与辅助化疗均可减少复发，改善预后。

《柳叶刀肿瘤学》的一篇辅助化疗的荟萃分析，纳入了9项胰腺癌术后辅助治疗的临床研究，结果显示，辅助化疗可显著降低死亡风险1/3。

3、指南一致推荐术后行辅助化疗，以改善患者预后

中华医学会外科学分会胰腺外科学组制订的《胰腺癌诊治指南（2014）》，由中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会制订的《胰腺癌综合诊治中国专家共识( 2014）》，日本胰腺学会胰腺癌学组的《日本胰腺癌诊疗指南（2013年版的修订版）》以及《NCCN指南：胰腺癌（2016.V1）》等国中外指南一致推荐，胰腺癌术后应行辅助化疗以改善患者预后。

4、关于胰腺癌治疗的几项研究

对胰腺癌的治疗，先后经历了手术、手术联合化疗、手术联合放化疗，直到多学科协作综合治疗（MDT）。MDT是指多个学科合作诊疗，以个体化治疗为原则，采用多种治疗方法，以期最大程度的使患者临床获益。

1983年，美国国家癌症中心首先开展多学科治疗胰腺癌(8例)研究,一年生存率由28%提升率86%，明显提高。

1990年~2002年，329例接受标准R0/R1手术的胰腺癌患者，随后接受化疗或同步放化疗等标准护理及MDT治疗，以5yOS为主要研究终点，评估MDT疗效，结果显示，经手术和术后辅助治疗以及MDT治疗的患者，5yOS高达27%。

根据GLOBOCAN 2012数据的数据显示，全球各国对于胰腺癌术后辅助治疗的模式，美国采用辅助化疗或辅助放化疗，术后治疗率为40~50%；欧洲多采用辅助化疗，术后治疗率为30%。日本的辅助化疗的术后治疗率则高达70%。

迄今为止亚洲最大规模的胰腺癌术后辅助化疗的开放、随机、非劣效II期研究，爱斯万® vs. GEM研究，纳入了可手术切除的I,II,III期胰腺癌患者385例，手术后10周内，随机分组为GEM和S-1组，GEM组193人，给予1000mg/m2 d1，8，15，每4周重复，共6个周期；S-1组192人，给予80,100,120 mg/d，d1-28，每6周重复，共4个周期。以OS为主要研究终点，次要研究终点包括RFS、不良事件、健康相关生活质量。该究5年研究结果，在2016年6月正式发表在《Lancet》上。

5年研究结果显示，S-1较GEM死亡风险显著降低43%，复发风险显著降低40%，OS和RFS均获得非劣及优效结果；S-1组总复发、局部复发和肝转移风险均降低，此研究结果，属于首次报道。

比较JASPAC01与其他III期辅助临床研究时发现，患者生存预后间接比较时，JASPAC01中GEM组的OS，DFS结果与其他研究相当；患者基线间接比较提示，日本R0切除率高、患者状况要略好于其他研究；R0切除亚组生存的间接比较提示，从5-FU bolus到双药联合到DPD抑制剂S-1，OS有显著提升，而GEM组没有突破。

当研究者讨论为何S-1在辅助化疗中优于吉西他滨时，分析认为主要有以下几个原因，1）S-1较之GEM，具有更高应答率；2）S-1 组予以28天持续给药；S-1耐受性好，S-1的相对剂量强度在GEST研究中为96.1%，在JASPAC 01试验中为98%；DPD抑制口服氟尿嘧啶类药物可以辅助治疗胰腺癌更有效，由于胰腺癌是DPD高表达肿瘤，S-1组分CDHP特异性抑制DPD，能提高5-FU抗肿瘤活性，此外，S-1在胃癌、肺癌、头颈部癌等DPD高表达癌种中的表现也优于传统5-FU。

5、S-1为亚洲指南推荐辅助化疗新标准

《日本胰腺癌诊疗指南（2013年版的修订版）》中推荐，由于单纯手术后疾病进展，故建议术后辅助化疗以控制疾病，推荐S-1作为辅助化疗方案（A级），如果不能耐受性，推荐吉西他滨（B级）；而由中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会制定的《胰腺癌综合诊治中国专家共识（2014年版）》中也提到，术后辅助化疗方案推荐氟尿嘧啶类药物（包括替吉奥（S-1）及5-FU/LV）单药治疗（A级）。

最后，刘云鹏教授总结到，真正R0切除率不足30%，复发率高，长期预后差。胰腺癌术后辅助化疗可降低患者1/3的死亡风险，得到众多指南一致推荐。迄今为止最大规模的亚洲胰腺癌辅助治疗研究JASPAC 01试验证实，胰腺癌切除术后患者接受S-1辅助化疗可显著提高总生存期(46.5个月)与无复发生存期(22.9个月)，是胰腺癌术后辅助化疗的新选择。《日本胰腺癌治疗指南（2013年版的修订版）》和《胰腺癌综合诊治中国专家共识（2013年版的修订版）》一致推荐S-1单药持续治疗6个月为亚洲患者术后辅助化疗A级方案。

转自CC**临床频道