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阿昔洛韦
Aciclovir
[分子式] C8 H11 N5 O3= 225.205
[结构式]
[别名] 阿昔洛维，无环鸟苷，舒维疗，甘泰，维尔丹，Acyclovir，Aciclovir，Zovirax，ACV。
[药理作用] 本品是嘌呤核苷衍生物。属于第一代核苷类药物。
ACV选择性地抑制疱疹病毒编码的胸腺嘧啶脱氧核苷激酶（TK酶），经磷酸化后形成单磷酸ACV。经细胞酶的作用单磷酸ACV能转变成双磷酸或三磷酸ACV，能与脱氧核糖核苷竞争性地抑制DNA病毒多聚酶。ACV抑制病毒的**有两种方式：①ACV三磷酸盐能抑制脱氧核苷三磷酸酯掺入疱疹病毒DNA中；(2)ACV三磷酸盐被掺入新形成的疱疹病毒DNA中，由于ACV缺少3'-OH，因而中断了病毒DNA链的延伸。ACV三磷酸盐在感染HSV的细胞中浓度比未感染细胞中高40-100倍。
HBV的基因内尚未发现病毒编码的TK酶，对HBV的抑制机制推测是感染细胞内激酶将ACV磷酸化成为ACV三磷酸，从而抑制HBV的DNA。
[抗病毒谱] 阿昔洛韦为广谱抗病毒药物，主要对单纯疱疹病毒I、II型有强烈的抑制作用，阿昔洛韦三磷酸盐在感染单纯疱疹病毒的细胞中浓度比未感染细胞中高40-100倍；其抗病毒的活性比Ara-A强160倍，并且对疱疹病毒的毒性比对宿主细胞的毒性强300～3000倍。对其他水痘-带状疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒也有抑制作用。
[体内过程] 口服给药吸收不完全，生物利用度为15％-30％。成人口服200mg，每4h一次，1.5h后血药峰值为0.3～0.9mg/L。一次口服800mg，其血药峰值平均为1.8mg/L。每8h给予静脉滴注5mg/Kg和10mg/Kg，在输注lh和静滴结束后，其血药浓度水平分别为9.8mg/L、0.7mg/L与20.7mg/L、2.3mg/L，呈现与药物剂量的正比关系。
阿昔洛韦吸收后可分布到全身各组织中，包括皮肤和脑组织。药物可通过血-脑屏障，脑脊液和唾液的药物浓度分别为血浓度的50%和13%。血药浓度达1.97mg/L时，药物也可进入胎盘和乳汁。
给药后72h 60％～91％由肾脏排出，半减期在肾功能正常者为2.9h，无尿者为18h。阿昔洛韦易被血液透析清除，透析后6h血药浓度下降60％。
在肾功能正常的成人，ACV的血浆半减期平均为2.9h（1.5－6.3h)，在新生儿则轻度延长，无尿时半减期达19.5h，静脉滴注每小时2.5mg/kg, 5mg/kg,l0mg/Kg和15mg/kg，滴完后血药浓度分别为4.52mg/L，8.28mg/L，14.6mg/L和22.7m9/L。口服ACV的生物利用度低（15%一30%），口服200mg，每4h l次后，1.5-4h间的血药浓度峰值在0.3-0.9mg/L。成人口服100mg，每日5次，血药浓度峰值平均为1.4(0.9-1.8)mg/L。血浆药物浓度与药物剂量成正比。脑脊液、唾液的药物浓度分别为血浆药物浓度的50%和13%。投药后72h 60%-91%由肾排出，仅15%以下的ACV在体内代谢。ACV易被血液透析清除，血液透析6h后血浆浓度可降低60%。当患者肌酐清除率低于0.835mL/s时剂量应减少。丙磺舒、青霉素类和头孢菌素类均可提高ACV的血药浓度。肾清除率降低时，ACV的半减期增加约18%。口服ACV后易透人眼内，房水浓度可达0.73mg/L(血药浓度为 1.97mg/L)。也可进入胎盘和乳汁。
乏拉昔洛韦是阿昔洛韦的前体药，口服后吸收迅速而完全，在肠壁和肝脏经酶水解后几乎完合转变为阿昔洛韦而发挥其抗病毒作用。与口服阿昔洛韦相比，口服本品后其生物利用度约可提高3-5倍。口服本 品1g及2g后血浆中阿昔洛韦平均峰浓度分别可达5mg/L和8.5mg/L，其AVC可与阿昔洛韦静脉给药者相仿。
[用途] 用于预防与治疗单纯疱疹病毒HSV-1和HSV-2的皮肤粘膜感染，如病毒性脑炎、生殖器疱疹、疱疹性角膜炎等；以及带状疱疹病毒、EB病毒和巨细胞病毒感染所引起的各种疾病。
使用本品后使疱疹病毒性脑炎病死率由＞70％降至19％；并在减少后遗症方面也优于Ara-A。
[临床应用]
(1)单纯疱疹脑炎 ACV为首选药物，以ACV钠盐每日l0mg/kg，每8h l次，静滴14-21d，在降低病死率和提高生存率上优于Ara一A。早期使用ACV，脑功能可望完全恢复。
初发或复发性外生殖器疱疹病毒感染：ACV 250mg/m2，每8h 1次静注或口服200mg，每日5次；或口服乏拉昔洛韦1g，每日2次，共l0d。本品不宜用于免疫缺陷患者。同时外用3%软膏，均连续应用5d，可缩短排毒时间及创口愈合时间。疱疹病毒角膜炎：3%ACV软青，每日5次，其溃疡愈合时间较用IDUR短，与Ara-A相近。
(2）免疫缺陷者的水痘带状疱疹病毒感染 静滴ACV 500mg/m2时，每8h 1次，7-10d为一疗程。新生儿单纯疱疹病毒感染静滴l0mg/kg,每8h 1次,7-14d为一疗程。免疫功能正常者亦可用乏拉昔洛韦，口服lg，每日3次，共7d，疗效与阿昔洛韦同，并可缩短神经痛的时间。
在免疫功能正常的患者中应用阿昔洛韦后很少发生耐药毒株和治疗失败的病例，但在艾滋病患者中单疱病毒所致肛周溃疡和接受器官移植的患者发生口面部单疱感染的病例中，阿昔洛韦耐药毒株（最低抑制浓度＞3mg/L)时有所见。此时应改用磷钾酸钠静脉给药。
(3)其他 阿昔洛韦对巨细胞病毒感染无肯定疗效，对EB病毒有关的口腔粘膜白斑病有一定疗效。曾报道本品可抑制乙肝病毒**，但临床无确切疗效。
[用法和剂量] 本品可供静脉滴注和口服。
（l）单纯疱疹病毒感染：单纯疱疹病毒性脑炎以阿昔洛韦为首选药物，成人为每日10mg/Kg，每8h一次静脉滴注，疗程10天。儿童（l～12岁）为6mg/Kg，每8h一次，疗程5～7天。
（2）其他部位（如皮肤、粘膜、生殖器等）的疱疹病毒感染则口服阿昔洛韦200mg，每天4～5次或6mg/Kg，每天2次，静脉滴注。骨髓移植者的疱疹病毒感染可在手术前一周应用，术后维持5周。
（3）免疫缺陷者的水痘-带状疱疹和巨细胞病毒感染可用阿昔洛韦5～l0mg/Kg，每8h一次静脉滴注，5～7天为一疗程；或口服400mg，每天4次，疗程5-10天。
（4）慢性乙型肝炎可用10～l5mg/Kg静脉滴注，疗程30天，或间歇应用总疗程60天。
（5）口服：治疗单纯疱疹，每天5次（或每4小时1次），每次剂量为200mg，连用5天，2岁以下儿童减半。用于预防单纯疱疹复发，可每天4次，每次200mg，或每天2次，每次400mg，以后逐渐减量至每天2次 ，每次200mg。治疗带状疱疹，可每天5次每次800mg，连用7天。如病情严重，疗程可以长达半年。静滴：对单纯疱疾或控制复发，按每千克体重5mg的量加至输液中，每8小时1次，连续7天。3个月-12岁的儿童按每平方米体表面积250mg给药，每8小时1次，连续7天。外用：局部涂抹霜剂，每天4～6次。
（6） 滴眼液滴眼，每次1-2滴，每4～6h 1次，或每日4－6次。眼膏涂眼，每日4～6次，愈后再用3日。
[不良反应] 1）口服可出现皮疹、荨麻疹、胃肠道反应、胆红素与某些肝酶升高、血清肌酐与尿素增加、头痛及其他神经系统区应。2）个别人出现精神混乱、幻觉、震颤、嗜睡，甚至惊劂和昏迷，停药后可恢复。3）注射给药应采用静脉缓慢滴入，不直快速推注，也不可皮下或肌内注射。静脉注射后可发生静脉炎以及暂时性ALT升高。4）与丙磺舒并用后，可产生排泄的竞争性抑制，使本品半衰期延长，体内蓄积。5）对过敏体质与精神异常者忌用，肾功不良应减少剂量（大剂量可发生肾毒性，肾小管出现结晶而致肾小管阻塞），妊娠妇女使用本品的安全性尚不能充分保证。6）外用软膏可有局部的灼痛及过敏现象。偶可发生角膜上皮损害即弥漫性角膜表层炎。
[注意事项] 1）对肾功能不全病人、婴幼儿、老年人、孕妇及晡乳期妇女慎用；2）青霉素类、头孢菌素类、丙磺舒可提高阿昔洛韦的血浆浓度，增加期毒性反应。与氨基糖苷类合用增加肾毒性。3）滴眼液若有结晶析出，须外用温水溶化后使用。
[规格] 片剂：l00mg；200mg。每盒10片；30片；口服混悬剂：200mg/5mL（含糖）；冻干粉针剂（钠盐）：250mg, 500mg；霜剂：5％。滴眼液：0.1%。软膏：3%。
[厂家] 舒维疗注射粉剂是英国葛兰素威康公司的产品；甘泰注射粉剂是我国湖北潜江制药厂的产品；维尔丹片是印尼金塔制药有限公司的产品；无环鸟苷是我国深圳海王制药厂的产品。
华东理工大学酶工程室
生物线磊--核酸药物 |
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发表于 2006-3-21 23:03
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