原发性肝癌研究新进展

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原 发 性 肝 癌 是 临 床 常 见 的 恶 性 肿 瘤 之 一 ，起 病 隐 匿 ，进 展 迅 速 ， 预 后 较 差 。 早 期 患 者 主 要 以 手 术 或 局 部 消 融 为 主 ，中 晚 期 患 者 则 多 采 用 介 入 治 疗 、放 疗 、化 疗 、靶 向 治 疗 等 手 段 以 控 制 病 情 进 展 ，延 长 患 者 生 存 。 多 数 患 者 就 医 时 已 处 于 中 晚 期 ，失 去 手 术 机 会 ，且 手 术 患 者 术 后 复 发 、转 移 的 几 率 高 达 70% ，因 此 姑 息 性 局 部 治 疗 及 全 身 性 系 统 治 疗 在 临 床 应 用 尤 为 广 泛 。 本 文 就 肝 癌 放 疗 、系 统 治 疗 的 一 些 最 新 进 展 和 观 点 做 一 简 要 综 述 。

        放 射 治 疗 可 延 长 中 晚 期 肝 癌 患 者 生 存 期

        肿 瘤 局 限 于 肝 内 不 能 手 术 切 除 的 肝 细 胞 癌 患 者 ，若 伴 有 门 脉 癌 栓 和 淋 巴 结 转 移 ， 预 后 较 差 ，中 位 生 存 期 一 般 <6 个 月 。 对 这 类 患 者 行 介 入 治 疗 ，效 果 通 常 不 佳 ，但 局 部 放 疗 可 能 会 在 一 定 程 度 上 延 长 患 者 生 存 ， 提高其生活质量。

        复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 最 新 的 研 究 资 料 显 示 ，121 例 肝 癌 伴 癌 栓 患 者 接 受 放 射 治 疗 ，1 年 生 存 率 为 34.4%，中 位 生 存 期 为 8.9 个 月 ;对 照 组 1 年 生 存 率 为 11.4%，中 位 生 存期为 6 个月。国外研究数据也证实，局限 于 肝 内 的 中 晚 期 肝 细 胞 癌 ，伴 门 脉 癌 栓 者 ， 接 受 放 疗 组 较 对 照 组 中 位 生 存 期 可 延 长 4~6 个月。

        目 前 ，大 约 只 有 2/3 的 肝 癌 患 者 在 疾 病发 展 的 某 一 阶 段 需 要 放 射 治 疗 ，但 其 可 能给 患 者 带 来 的 益 处 值 得 重 视 ，尤 其 是 随 着 螺 旋 断 层 放 疗(TOMO)系 统 等 新 一 代 设 备 的 广 泛 应 用 ，越 来 越 多 的 中 晚 期 肝 癌 患 者 可从放疗中获益。

        TOMO 系 统 放 疗 或 可 实 现 根 治 性 放 疗 目 的

        对 于 已 发 生 肝 外 转 移 的 晚 期 患 者 ，常 规 三 维 适 形 放 疗 剂 量 大 多 控 制 在 50~66

        Gy，且 受 到 多 靶 区 的 限 制 ，只 能 发 挥 姑 息 治 疗作用。

        TOMO 系 统 是 目 前 最 先 进 的 放 疗 设 备 之 一 ，其 最 大 的 优 点 是 多 靶 区 同 时 照 射 ，较 常 规 放 疗 ，其 剂 量 分 布 适 形 度 高 ，治 疗 范 围 大。国内学者用该方法对 42 例肝细胞癌患 者(152 个 肝 内 或 肝 外 病 灶 ，其 中 肺 转 移68.4%)进 行 放 疗 ，结 果 显 示 ，肺 内 病 灶 完 全 缓解率为 26.3%，中位生存期为 12.3 个月。

        韩 国 学 者 报 告 ，对 同 时 存 在 肝 内 和 肝外 病 灶(肺 、肾 上 腺 、软 组 织 转 移)的 患 者(平 均 3.5 个 病 灶)，用 TOMO 系 统 治 疗 后 ， 中 位 生 存 期 可 达 12.3 个 月 ，受 放 疗 的 病 灶 1 年 内 局 部 控 制 率 为 79% ，且 无 4 级 毒 副 反应。

        总 之 ，TOMO 系 统 治 疗 可 同 时 针 对 肝 内 、肝 外 多 个 病 灶 照 射 ，且 精 准 度 高 ，患 者 毒 副 反 应 少 ，对 部 分 敏 感 度 高 的 患 者 或 许 可以根治。

        对 于 一 线 选 择 索 拉 非 尼 治 疗 获 益 的 患 者 ，在 病 情进 展 后 ，如 果 处 于 缓 慢 进 展 状 态 ，有 可 能 仅 是 曾 经 敏 感 的 部 分 细 胞 出 现 了 耐 药 ，可 以 继 续 服 用 该 药 ，以 保 持 对 尚 未 耐 药 细 胞 的 抑 制 。

        中 晚 期 肝 癌 ：奥 沙 利 铂 和 索 拉 非 尼 互 为 一 、二 线 治 疗 药 物

        2011 年 ，国 家 卫 生 和 计 划 生 育 委 员 会(原 国 家 卫 生 部)颁 布 的《原 发 性 肝 癌 诊 疗 规 范》首 次 将 奥 沙 利 铂 作 为 晚 期 肝 癌 的 一 线 治 疗 药 物 。 2013 年 3 月 12 日 ，奥 沙 利 铂 被 我 国 食 品 药 品 监 督 管 理 总 局(CFDA)批 准 用 于“ 不 适 合 手 术 切 除 或 局 部 治 疗 的 局 部 晚 期 或 转 移 的 肝 细 胞 癌 治 疗 ”，成 为 全 球 首 个 治 疗 晚 期 肝 癌 的 系 统 化 疗 药 物 。 索 拉 非 尼 是 目 前 唯 一 获 得 全 球 多 个 国 家 批 准 的 治疗肝细胞癌的分子靶向药物。

        在 没 有 更 多 药 物 选 择 的 情 况 下 ，两 药 互 为 一 、二 线 治 疗 药 物 是 可 行 的 。 对 于 机 体 一 般 状 态 良 好 、脏 器 及 骨 髓 功 能 基 本 正 常 的 患 者 ，如 果 应 用 索 拉 非 尼 治 疗 ，短 期 内 出 现 疾 病 进 展 ，应 予 以 停 止 ，改 用 奥 沙 利 铂 + 亚 叶 酸 钙 + 氟 尿 嘧 啶(FOL**)或 奥 沙 利 铂 + 卡 培 他 滨(XELOX)方 案 化 疗 ;其 他 一 些 方 案 和 药 物 ，例 如 吉 西 他 滨 + 奥 沙 利 铂(GEMOX)方 案 和 替 吉 奥 单 药 等 ，在 小 样 本 的 临 床 研 究 中 显 示 出 对 肝 癌 的 疗 效 ， 亦可根据患者的具体情况加以选择。

        同 样 ，如 果 以 奥 沙 利 铂 为 主 的 一 线 治 疗 方 案 失 败 ，对 于 肝 功 能 状 态 尚 好(Child-pugh 分 级 为 A、B)、PS 评 分 0~2 的 患者 ，则 可 考 虑 应 用 索 拉 非 尼 二 线 治 疗 ，但 仍需要积累更多证据加以支持。

        c-Met 抑 制 剂 或 可 给 肝 癌 治 疗 带 来 希 望

        酪 氨 酸 激 酶 类 受 体 c-Met 在 绝 大 部 分 癌 及 部 分 肉 瘤 中 高 表 达 并 异 常 活 化 ，在 肿 瘤 发 生 发 展 、侵 袭 转 移 、化 疗 耐 药 等 多 个 环 节 发 挥 作 用 。 c-Met 作 为 肿 瘤 信 号 网 络 通 路 中 的 关 键 节 点 蛋 白 备 受 关 注 。 2013 年 1 月 ，Armando 等 在《柳 叶 刀•肿 瘤 学》(Lancet Oncol)上 报 告 了 肝 细 胞 生 长 因 子(HGF)受 体 c-Met 抑 制 剂 tivantinib 作 为 晚 期 肝 癌 二 线 治 疗 的 效 果 和 安 全 性 。 结 果 显 示 ，在 c-Met 高 表 达 的 患 者 中 ，接 受 tivantinib 和 安 慰 剂 治 疗 者 ，中 位 至 疾 病 进 展 时 间(TTP)分 别 为 2.7 个 月 和 1.4 个 月(P=0.03)。 今 年 6 月 ，Armando 等 在 美 国 临 床 肿 瘤 学 会(ASCO)年 会 上 ，报 告 了 患 者 总 生 存(OS)情 况 。 对 于 c-Met 高 表 达 的 肝 细 胞 癌 患 者 ， tivantinib 组 OS 期 为 7.2 个 月 ，安 慰 剂 组 为3.8 个 月(HR=0.38，P=0.01)。 目 前 ，全 球 性 的Ⅲ期临床研究正在开展，结果值得期待。

        适 时 选 择 多 途 径 治 疗 可 最 大 程 度 控 制 肿 瘤 进 展

        对 于 一 线 选 择 索 拉 非 尼 治 疗 获 益 的 患 者 ，在 病 情 进 展 后 ，如 果 处 于 缓 慢 进 展 状 态 ，有 可 能 仅 是 曾 经 敏 感 的 部 分 细 胞 出 现 了 耐 药 ，可 以 继 续 服 用 该 药 ，以 保 持 对 尚 未 耐 药 细 胞 的 抑 制 。 同 时 ，通 过 联 合 温 和 的 化 疗(例 如 替 吉 奥 单 药)、中 药 等 手 段 ，对 耐 药 细 胞 进 行 干 预 ，逆 转 多 药 耐 药 ，恢 复 肝 癌细 胞 对 靶 向 药 物 的 敏 感 性 。 对 于 微 小 病 灶 ，可 以 通 过 射 频 、微 波 消 融 、无 水 酒 精 注 射 、放 疗 等 局 部 治 疗 手 段 ，予 以 消 融 减 瘤 ， 控 制 其 进 展 。 而 对 于 病 情 进 展 相 对 迅 速 ， 但 一 般 状 况 良 好 的 患 者 ，可 选 用 两 药 为 主 的 联 合 化 疗 方 案 ，例 如 FOL** 或 GEMOX 方 案 ，达 到 迅 速 控 制 病 情 的 目 的 。 根 据 患 者 病 情 进 展 的 快 慢 ，适 时 地 选 择 不 同 的 治 疗手段，实行多学科综合治疗，可不同程度地 延 长 患 者 生 命 ，提 高 其 生 活 质 量 ，尤 其 是 对 于 病 灶 局 限 、进 展 缓 慢 的 患 者 ，充 分 发 挥 局 部治疗的优势，可明显延缓肝癌进展速度。

        根 据 患 者 病 情 进 展 的 快 慢 ，适 时 地 选 择 不 同 的 治疗 手 段 ，实 行 多 学 科 综 合 治 疗 ，可 不 同 程 度 地 延 长 患 者 生 命 ，提 高 其 生 活 质 量 ，尤 其 是 对 于 病 灶 局 限 、进 展 缓 慢 的 患 者 ，充 分 发 挥 局 部 治 疗 的 优 势 ，可 明 显 延 缓 肝 癌 进 展 速 度 。

        抗 血 管 生 成 药 物 治 疗 方 兴 未 艾

        索 拉 非 尼 是 一 种 既 可 以 抑 制 肿 瘤 信 号 传 导 ，又 具 有 抗 血 管 生 成 双 重 作 用 的 分 子 靶 向 药 物 ，两 种 机 制 在 治 疗 肝 癌 中 发 挥 的 作 用 谁 占 优 势 ，至 今 未 有 定 论 。 索 拉 非 尼 治 疗 失 败 后 ，是 否 可 换 另 一 种 抗 血 管 生 成 药 物 控 制 病 情 进 展 值 得 探 索 。 近 年 来 ，虽 然 针 对 血 管 内 皮 生 长 因 子 受 体(VEGFR)、 血 小 板 源 性 生 长 因 子(PDGF)的 药 物 舒 尼 替 尼 和 linifanib 以 及 针 对 VEGFR、成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 受 体(FGFR)的 药 物 布 立 尼 布 ，在 肝 癌 一 线 治 疗 中 宣 告 失 败 ，但 又 有 一 批新的抗血管生成药物出现。

        阿 昔 替 尼 是 一 种 对 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 具 有 较 强 抑 制 作 用 的 药 物 ，已 被 美 国 食 品 药 品 管 理 局(FDA)批 准 用 于 晚 期 肾 癌 治 疗 。 临 床 前 期 研 究 显 示 ，该 药 对 肝 癌 有 一 定 活 性 ，目 前 正 在 进 行 一 项 多 中 心 、全 球 、随 机 、双 盲 研 究 ，纳 入 经1 次 抗 血 管 生 成 治 疗 失 败 的 晚 期 肝 癌 患 者 ， 比 较 阿 昔 替 尼 联 合 最 佳 支 持 治 疗(BSC)和 安 慰 剂 联 合 BSC 的 疗 效 ，结 果 有 待 观 察 。 另 一 种 小 分 子 靶 向 药 物 瑞 戈 非 尼 ，已 被 美 国 FDA 批 准 用 于 联 合 化 疗 治 疗 转 移 性 结 直 肠 癌 。 基 础 医 学 研 究 显 示 ，该 药 可 以 活 化 半 胱 天 冬 酶-3/7(caspase-3/7)，引 起 HepG2 肝 癌 细 胞 凋 亡 。Ⅱ期 临 床 研 究 结 果 令 人 鼓 舞 。 目 前 ，正 在 开 展 用 于 经 索 拉 非 尼 治 疗 失 败 肝 癌 患 者 的 随 机 、双 盲 、安 慰 剂 对 照 、 多中心、Ⅲ期研究。

        EMT 是 肝 癌 转 移“ 侵 袭-转 移 级 联 反 应 ”完 成 的 基 础

        远 程 转 移 是 原 发 性 肝 癌 的 恶 性 生 物 学 特 性 之 一 ，多 数 患 者 往 往 死 于 复 发 、转 移 。 目 前 ，国 内 学 者 已 经 证 明 ，上 皮 -间 充 质 转 化(EMT)是 肝 癌 转 移 的 基 础 。 肝 癌 细 胞 首 先 从 原 发 灶 脱 离 ，通 过 分 泌 基 质 金 属 蛋 白 酶 降 解 基 底 膜 ，突 破 基 底 细 胞 层 屏 障 ，进 入 血 管 ，进 入 远 处 的 靶 器 官 和 组 织 中 ，形 成 转 移灶。

        在 转 移 的 过 程 中 ，四 跨 膜 蛋 白 CD151 和 循 环 肿 瘤 细 胞(CTC)至 关 重 要 。 CD151 在 肝 癌 细 胞 中 呈 现 过 表 达 ，一 方 面 可 上 调 整 合 素 与 肝 细 胞 生 长 因 子 受 体 ，诱 导 肝 癌 细 胞 EMT 的 发 生 ;另 一 方 面 还 与 多 种 整 合素 及 生 长 因 子 受 体 形 成 复 合 物 ，促 进 肝 癌转 移 。CTC 是 存 在 于 外 周 血 循 环 中 的 肿 瘤 细 胞 ，研 究 显 示 ，65.85%的 肝 癌 患 者 术 前 外 周 血 中 存 在 CTC，其 表 达 不 仅 与 肝 癌 多 项 临 床 病 理 参 数 密 切 相 关 ，而 且 是 独 立 的 预 测肝癌术后复发指标。

        抑 制 信 号 转 导 与 转 录 激 活 因 子 3(STAT3)信 号 传 递 的 药 物 有 望 成 为 新 一 代 抗 肝 癌 药 物

        继 索 拉 非 尼 成 功 应 用 于 肝 癌 治 疗 后 ， 大 量 新 药 研 发 以 索 拉 非 尼 的 疗 效 与 抗 药 性 的 作 用 机 制 为 参 照 ，在 此 基 础 上 不 断 寻 找 新 的 分 子 目 标 。 有 学 者 认 为 ，索 拉 非 尼 与 相 关 衍 生 物 的 抗 肿 瘤 效 果 ，与 抑 制 细 胞 中 STAT3 信 号 通 路 有 关 。 目 前 ，研 究 人 员 设 计 出 通 过 调 控 酪 氨 酸 磷 酸 酶 SHP-1 来 抑 制 STAT3 信 号 传 递 的 药 物 。 临 床 前 期 研 究 发 现 其 有 显 著 疗 效 ，可 能 为 抗 肝 癌 药 物 的 研 发提供新路径和参考。

        二 甲 双 胍 可 抑 制 肝 癌 细 胞 的 生 长

        中 国 台 湾 一 项 大 型 回 顾 性 研 究 表 明 ， 糖 尿 病 患 者 罹 患 肝 癌 的 风 险 为 普 通 人 群 的2.3 倍 ，但 使 用 降 糖 药 物 二 甲 双 胍 可 降 低 肝癌 发 生 风 险 ，每 使 用 1 年 二 甲 双 胍 ，肝 癌 风 险 平 均 有 效 降 低 7%。 部 分 实 验 室 数 据 证 实 二 甲 双 胍 主 要 通 过 激 活 肝 癌 细 胞 中 的 能 量 调 控 腺 苷 酸 活 化 蛋 白 激 酶(AMPK)，使 其 介 导 的 下 游 细 胞 周 期 抑 制 蛋 白 p21 和 p27 的 表 达 增 加 ，并 抑 制 细 胞 周 期 蛋 白 D1 的 表 达 ，诱 导 肝 癌 细 胞 停 滞 于 静 止 期 ，停 止 生 长 。 这 为 二 甲 双 胍 应 用 于 肝 癌 治 疗 提 供 了 理论依据，但其临床疗效还需进一步验证。

        原 发 性 肝 癌 的 治 疗 涉 及 内 科 、外 科 、介 入 、放 疗 等 诸 多 学 科 ，东 西 方 在 肝 癌 流 行 病 学 、病 因 、发 病 机 制 、临 床 表 现 等 方 面 均 存 在 较 大 差 异 。

        近 年 来 ，我 国 学 者 在 肝 癌 治 疗 领 域 取 得 了 一 定 成 绩 ，尤 其 是 在 中 晚 期 肝 癌 的 放 疗 、奥 沙 利 铂 为 主 的 化 疗 、索 拉 非 尼 失 败 后 的 治 疗 选 择 及 抗 肝 癌 复 发 、转 移 机 制 研 究 等 方 面 均 获 得 了 进 展 和 理 论 创 新 ，为 肝 癌 患 者 生 命 延 长 、生 活 质 量 改 善 提 供 了 有 效 手 段 ;但 总 体 来 看 ，肝 癌 疗 效 仍 不 尽 人 意 ， 需 要 加 强 多 学 科 联 合 治 疗 及 继 续 深 入 转 化 性 研 究 ，才 可 能 彻 底 攻 克 肝 癌 。