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[病例讨论] 带状疱疹知多少....

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发表于 2017-5-6 20:16 | 显示全部楼层 |阅读模式

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关于几个不同的关于带状疱疹的几个不同说法。如下所述:

第一个说法是,带状疱疹得过一次就可以获得终生免疫,基本上不会再患了。

第二个说法是,有的人没有患过水痘,直接患上了带状疱疹。

第三个说法是,水痘-带状疱疹感染的小孩表现为水痘,而如果感染的是成人,则表现为带状疱疹。

在对问题进行深入阐述之前,先对上述三种观点予以否定。

第一,带状疱疹是不存在终生免疫的,否则临床上怎么会有那么多的人一而再,再而三地患上带状疱疹呢?

第二,之前没有得过水痘的人,也就是初次感染水痘-带状疱疹病毒的人,他的皮损表现不可能是带状疱疹,而是表现为水痘。

第三,皮损的表现究竟是水痘,还是带状疱疹,跟发病时的年龄没有什么关系,换句话说,假如一个孩子患过一次水痘,机体会获得对水痘的终生免疫,他将不会再患水痘,而如果过了一两年(这种可能性当然很小,我只是举了一个比较极端的例子),他不幸再次被感染,则就是潜伏在他体内的病毒被激活所致的,这时就可以表现为带状疱疹,这里所说,没错,只是一个孩子。

其实,这些问题,在学皮肤性病学时,也是一知半解的,没有完全弄明白。但是现在工作了,觉得有一些东西非得去问个究竟不可。于是,自己坐下来,开始查询资料。查最新的文献。看最新的观点。我想,任何的学习,没有坐下来的精神怕是不行的。今天,就是想把自己查询资料掌握的一些知识跟大家分享一下。我想对于你们深入理解带状疱疹会有所帮助。

要深入理解一个疾病,不得不去关注的一点就是它的发病机制。那么带状疱疹的发病机制到底是什么?我们可以下面几个角度来认识。以下,参考文献:中国医学文摘皮肤科学2017年2月第34卷第1期里面的文章--带状疱疹发病机制的研究进展。

先简要地了解一下水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus,VZV,后面简称VZV) 的一些基本特征。VZV有嗜神经性和嗜皮肤性两种特性。首次感染病毒之后,主要表现是水痘和潜伏状态。潜伏状态的VZV,受到一些诱因的刺激后,发生激活,而大量地复制,进一步在一些周围感觉神经及其所支配的单侧皮节处发生免疫反应,导致红斑、簇集性水疱以及神经痛。带状疱疹( herpes zoster,HZ) 是VZV感染人体之后,潜伏在神经节里面的VZV受到一些诱因激活之后的表现,它可以发生在大约20%的健康成人和大约50%的免疫力低下的人群。免疫功能正常的儿童及成年人,在HZ愈合后,一般不会发生并发症,但是如果患者的细胞免疫功能弱,则容易并发其他系统疾病,如肺炎肝炎、脑脊髓炎、血管病变等,尤其是带状疱疹后遗神经痛(postherpeticneuralgia,PHN) 给患者的身心健康和生活质量造成了严重影响。VZV感染神经元之后便开始复制,当神经元细胞停止凋亡时,便建立起潜伏感染的状态。当宿主免疫功能低下时,VZV 发生激活,而大量地复制,播散至皮肤或者其它组织器官,发生HZ。当前的研究表明VZV的开放式阅读框(open reading frame,ORF )所编码的一些特殊蛋白质分子 、微小RNA ( miRNA ) 和模式识别受体等信号分子调节VZV的复制,并在VZV的潜伏与激活中发挥作用; VZV激活后的发病由细胞免疫所主导。

现在,我们从如下几个方面来深入地学习带状疱疹的发病机制。当然,谈到机制的问题,这是永远也不可能完全弄清楚的,但是对于我们进一步认识带状疱疹这个病是有很大意义的。

一.VZV的分子生物学特征
VZV是由双链DNA、衣壳、皮层与囊膜所组成的,最内层是含DNA基因组的核衣壳,最外层是来自宿主细胞膜并含病毒糖蛋白的囊膜,中间为皮层,主要是由三种即刻早期蛋白 (immediate early protein,IE) 所组成,这三种即刻早期分别是由 ORF4,ORF62和 ORF63编码的。
VZV的基因组可以分成四部分: 长单一序列(UL) 、短单一序列(US)、内部重复序列(IR)和末端重复序列(TR) ,包含71个ORF和启动子相关序列。2/3的ORF和8种糖蛋白参与病毒DNA复制、剪切、包装、代谢及核衣壳组装。VZV大部分基因均参与病毒的复制,其编码的产物按即刻早期蛋白(IE)、早期蛋白和晚期蛋白顺序进行表达。病毒潜伏感染时只表达早期蛋白基因编码的IE62和IE63,晚期蛋白基因主要编码一些衣壳和糖蛋白,潜伏感染时而不表达。病毒糖蛋白介导病毒吸附、进入人宿主细胞,在被感染细胞的细胞膜上表达并促进病毒在细胞间的传播。

二、VZV致病过程

    原发性 VZV感染时,病毒先接种于上呼吸道黏膜,然后在局部淋巴结内复制再释放入血形成首次病毒血症。当病毒运输至在肝、脾等网状内皮系统器官时完成第二轮复制,形成了第二次病毒血症,广泛播散至全身。感染约 14 ~ 16d 后病毒可通过侵入毛细血管内皮细胞到达表皮,之后沿着脊髓后根或三叉神经节的神经纤维向中心移动,持久地潜伏于脊髓后根神经节的神经元中。
HZ 发病通常分为三个阶段: 第一阶段处于潜伏期,潜伏的VZV在神经元中再激活和免疫监视功能损伤; 第二阶段处于临床发疹期,病毒从神经节中沿神经通路释放到皮肤,此时宿主存在的记忆免疫应答增强,VZV感染仅仅局限于初次发病的皮节处,一旦记忆免疫应答减弱,则发展至第三个阶段; 第三个阶段处于临床播散期,病毒不仅累及至皮肤,而且播散至中枢神经系统和其他的内脏器官。

三、VZV潜伏机制

所有的疱疹病毒都有潜伏能力,而且潜伏几乎是终身的,大部分疱疹病毒的潜伏是逃避免疫监视的一种重要形式。研究发现病毒潜伏感染时,VZVDNA以游离基因形式存在于细胞中,并且存在病毒基因转录体和合成蛋白。VZV ORF和 miRNA对维持VZV 潜伏感染起着重要的作用。

3.1 IE在VZV潜伏中的作用

VZV基因组内大多IE在病毒复制中起着重要的作用,主要通过沉默相关基因的转录与表达来维持潜伏。ORF61能诱导宿主体内具有促进病毒复制作用的ND-10 结构分散。对VZV 在神经系统中潜伏与激活机制的研究中发现,IE4,IE62与IE63能够在VZV 潜伏感染的神经细胞内表达并且主要分布在细胞质内,推测这些IE可能在VZV潜伏期间由于某种原因限制入核,限制了它们对基因的反式激活功能并影响VZV自身复制。研究发现ORF66 通过磷酸化阻止IE62
进入细胞核发挥反式激活作用,同时通过下调细胞表面主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)-I 表达,参与病毒免疫逃逸。IE4与IE63对VZV潜伏感染的建立是必不可少的。有学者利用SCID 人鼠嵌合感染模型对IE 进行了研究,发现潜伏感染时IE62和IE63表达下调,究其原因是IE 具有抗神经元细胞凋亡的能力,使得病毒初次入侵时能存活于神经元细胞,病毒得以在宿主细胞内大量复制。

3.2 miRNA 在VZV潜伏中的作用

miRNA是一种由22个核苷酸构成的非编码单链RNA,通过与靶向信使RNA互补结合,导致mRNA降解或抑制蛋白质的翻译过程。研究发现VZV miRNA缺乏与潜伏相关同源区基因结合的靶向位点,使得潜伏相关ORF编码mRNA不被降解,维持病毒潜伏。miRNA 有上百种,不同miRNA发挥不同 的 调控 作 用,研究发现其中miR-190b,571,1276,1303,943和661这七种miRNA分子水平的变化可作为HZ发病的潜在标志。有学者认为,HZ患者循环系统中的miRNA能调控多种信号通路途径诱导病毒的复制,参与到疾病的炎症反应和神经损害中。例如当miRNA21表达上调时,通过激活信号传导及转录激活因子3(signal transducer-sand activators of transcription,STAT3) 信号通路促进VZV的复制,进一步研究发现VZV编码的miRNA能通过调控核因子-κB通路抑制IL-6和IL-10等抗病毒细胞因子表达,逃避宿主免疫监视。

四、VZV 激活机制

    神经元细胞和角质形成细胞不仅作为VZV感染的靶细胞,同时也作为抗原提呈细胞介导免疫应答。VZV通过免疫调节机制使靶细胞表面MHC-Ⅰ,MHC-Ⅱ和细胞间黏附分子-1(intercellular adhe-sion molecule1,ICAM-1) 等免疫分子表达下调,降低T细胞活化相关信号分子表达,导致T淋巴细胞活化、增殖能力下降,使得VZV感染的靶细胞逃避T细胞的免疫识别,病毒被再次激活。VZV激活是发生HZ的关键,随之相继发生模式识别受体识别病毒、免疫细胞的浸润、细胞因子的释放及T淋巴细胞亚群的相互作用,最后导致神经、皮肤组织的损害。

4.1

模式识别受体

VZV 激活后,固有免疫系统作为保护宿主免受病原体侵害的第一道防线,通过模式识别受体识别、结合VZV病原相关分子模式,激活下游信号转导通路,分泌细胞因子产生免疫应答。模式识别受体包括Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs) 、C型凝集素样受体、NOD 样受体和视黄酸诱导基因Ⅰ样受体,其中 TLRs是研究最为深入的模式识别受体,识别多种病原体来激活机体的免疫应答反应,是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。研究发现TLR9作为VZV细胞信号“传感器”,识别VZV诱导Ⅰ型干扰素介导非特异性免疫应答; 此外TLR9通过依赖 MYD88信号传导通路介导IFN-α释放,辅助Th1
细胞发生特异性免疫应答。

4.2 CD4+T 细胞与 CD8+T 细胞

细胞免疫功能低下是VZV再激活发展为HZ的主要原因。在组织学上,HZ发病主要表现为皮损和神经元周围淋巴细胞为主的炎症细胞浸润,主要以T淋巴细胞为主。其中CD4+T细胞和CD8+T 细胞被认为是决定VZV再激活、播散最重要的细胞亚群,其细胞数量和免疫功能在HZ潜伏感染期、发疹期、病毒播散期分别起着不同作用。VZV激活后,CD4+T 细胞的比例升高; 当CD4+T细胞极度缺乏时,皮损范围扩散、体内病毒载量升高及病毒血症时间延长,出现全身泛发性皮损。CD8+T细胞介导的免疫应答在HZ患者中起重要的免疫防御作用,Steain 等研究发现HZ患者背根神经节周围有大量记忆CD8+T细胞浸润,因抗原提呈细胞表面信号分子表达低下导致CD8+T 细胞失去细胞毒性的能力。CD4+/ CD8+T细胞比例失衡使机体免疫水平处于异常状态诱导HZ的发生。研究发现,VZV 激活后至出现典型皮疹前,CD4+T和CD8+T细胞的比值显著下降; 当开始出现皮疹时,CD4+T / CD8+T比值开始逐渐增高,直至皮损消退后比值恢复到正常范围。此外,学者发现HZ急性期CD4+T /CD8+T 比值与PHN 的发生呈负相关。因此有学者认为,CD4+T / CD8+T比值倒置可以作为 HZ患者和高危人群的免疫监视指标。

4.3 CD4辅助性T淋巴细胞亚群

CD4辅助性细胞包括Th1,Th2,Th17和调节性T 细胞(regulatory T cell,Treg) 。目前HZ 发生的原因之一是免疫系统的平衡被打破,Th 细胞发生偏移。有学者发现HZ患者血清中Th1与Th2 型细胞因子分泌水平增高,而Zhang等抽取HZ患者疱液进行检测得出不一样的结果,结果发现Th1型细胞因子IL-2和TNF-a 低表达,Th2型细胞因子IL-4 和IL-10高表达,Th1 / Th2比值发生偏移。以上结论说明Th1和 Th2细胞在HZ患者不同部位介导的免疫反应机制是相似的,但其介导免疫应答的强度不同,Th1细胞介导免疫防御作用强于Th2细胞免疫引起局部皮肤和神经组织病理损伤作用。Th17是不同于Th1和Th2细胞独特的CD4+T细胞亚群。Th2细胞分泌的IL-4,IL-10和IL-13等细胞因子能抑制Th17细胞分化、发育。但Agata等研究发现,HZ患者血清中Th17型细胞因子IL-17,IL-23,IL-21和Th2 型细胞因子IL-4 和 IL-12 表达水平均增高。由此说明HZ发病中占明显优势的Th2对Th17 的抑制作用下降,表现出Th2型和Th17型的细胞因子高表达,机体处于免疫耐受状态。近来 Treg细胞备受大家的关注,它在自身免疫性疾病、炎症性疾病、器官移植、肿瘤和各种感染性疾病中均起着重要的作用,同时与Th17 一起在病毒感染性疾病中相互调节共同维持机体免疫平衡。Treg细胞通过调节CD4+T细胞的功能间接参与HZ的发生、发展。Xing等选取76例急性期HZ患者,按照病情严重程度分为轻度、中度和重度组,分别检测各组患者T淋巴细胞亚群分布情况。结果显示,与健康对照组比较,HZ组的CD4+T 细胞降低,Treg细胞显著升高,CD4+T细胞与Treg细胞呈负相关; 与其他两组相比,重度组CD4+CD25+T细胞内 Foxp3+表达显著增强。由此说明,HZ 患者体内Treg细胞大量地被激活从而抑制了CD4+T细胞的增殖、活化,且病情严重程度与Treg细胞抑制强度呈正相关。

发表于 2017-5-7 11:47 | 显示全部楼层
一直困扰着水痘和带状疱疹的关系呢!甚至在怀疑两者之间到底有没有关系。谢谢你的总结!

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此消息发自iPhone版诊疗助手
发表于 2017-5-8 21:30 | 显示全部楼层
学习了。之前只知道水痘和带状疱疹是同一种病毒感染。

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此消息发自Android版诊疗助手
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