原发性肝癌的化疗进展

四**康

原发性肝癌的化疗进展
原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一，在我国，肝癌的死亡率占居民恶性肿瘤死亡率的第二位，[1]是严重影响人民健康的疾病。早期外科手术切除是较为有效治疗方法。然而，绝大多数肝癌患者发病隐匿，发现时受肿瘤大小、发生部位、肝功能、肝内播散和远处转移等多方面的限制，手术切除率低，往往依赖于非手术治疗。[2]化疗在肝癌的治疗中占有重要地位。虽然肝癌不属于化疗敏感的恶性肿瘤，但由于化疗途经和化疗方案的改进，肝癌化疗的疗效有了明显的提高，成为肝癌综合治疗中的重要手段。
1．化疗药物的选择。
1．1 肝癌常用的化疗药物
(1)        氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)及其衍生物：①氟尿苷(即5-氟脱氧尿苷，氟铁龙，floxuridine，5-FUDR)；②替加氟(即喃氟啶，呋氟尿嘧啶，FT-207，tegafur)；③双替加氟(即双喃氟啶，双呋氟尿嘧啶，FD-1)；④复方替加氟(即复方喃氟啶，优福定，为FT-207与尿嘧啶的合剂)。氟尿嘧啶的衍生物用于口服，可长期服用。
(2)        阿霉素(adriamycin，ADM，即多柔比星doxorubicin)及其衍生物—表阿霉素(epirubicin)。
(3)        顺铂(cisplatin，DDP)及其衍生物—卡铂(carboplatin)。
(4)        丝裂霉素(mitomycin,MMC)。
1．2其它可供选用的化疗药有:塞替哌(thiotepa，TSPA)，长春新碱(vincristinc，VCR)，长春地辛(vindesine)，羟基喜树碱(hydroxy camptothecine)，甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，依托泊苷(即足叶乙甙etoposide，VP16)，异环磷酰胺(ifosfamide，NSC-109724，IFO)，米托蒽醌(即二羟基蒽酮，mistoxantrone)，美詻立尔(menagoril)。
1．3近年进入临床的药物有：紫杉醇(paclitaxel)，吉西他滨(gamcitaline)，YNK-01(一种口服的阿糖胞苷，cytarabine)，DX-8951f(拓扑异构酶抑制剂)，tomudex，CPT-1。
尽管肝细胞癌(HCC)的化学抗癌药物治疗在半个多世纪以来已经取得了长足的进步，但疗效却并不是很理想。根据日本**肿瘤中心的研究，HCC全身化疗反应率不到10%。[3]中国医学科学院肿瘤医院[4]报道用氟尿嘧啶(5-FU)，丝裂霉素(MCC)和塞替哌(TSPA)等药物全身化疗的233例患者有效率只有4%，没有一种化疗药物在临床试验中有可重复的缓解率超过20%，新近进入临床的核苷类药物吉西他滨，Ⅱ期临床显示，部分缓解率为17.8%，稳定率为25%。尽管提高全身用药剂量，肿瘤缩小并不少见，但常伴有明显肝功能损伤、腹水、黄疸、明显的骨髓抑制、免疫功能损伤和全身转移，不少患者因肝功能衰竭死亡。[5]全身化疗治疗肝癌疗效差的主要原因有二：其一是传统上接受全身化疗的患者大多为晚期肝癌，具有较大的肿瘤负荷，此时肝癌的大多数细胞是G0期细胞，不处在增殖周期中，往往对化疗不敏感；其二是大多数的肝癌患者肝癌细胞表达有较高的多药耐药基因(MDR1基因)，致使肝癌对化疗存在固有的耐药性。
2. 化疗方案
全身化疗的方案较多，常选择上述1-3种化疗药物，但单一用药和联合应用的疗效相差不大。单一用药中以多柔比星较好，有效率为16%。较常用的全身化疗方案为5-FU和甲酰四氢叶酸合用，文献报道该方案能延长12个月的生存期，5-FU和α-干扰素联用的有效率为31%。Leung方案：顺铂20mg/m2，iv，d1-d4；阿霉素40mg/m2，iv，d1；5-FU400mg/m2，iv，d1-d4；α-干扰素500万IU/m2，sc，d1-d4；治疗50例不能切除的晚期肝癌，部分缓解率为26%，在甲胎蛋白阳性的病人中，有42%的患者甲胎蛋白下降超过50%，[6]该试验结果表明，合用α-干扰素的联合化疗方案值得进一步应用。
3．化疗途经
不同的化疗途径有不同的疗效，选择合适的给药途径对提高疗效有一定的作用。主要有口服、静脉给药的全身化疗，经肝动脉、门静脉给药、腹腔内给药、瘤内直接注射局部化疗途径。
70年代未经导管肝动脉栓塞术（transarterial embolization,TAE）的出现明显提高了HCC的疗效，后来日本学者开始将经导管肝动脉灌注术TAI和TAE结合起来，提出了经导管化疗栓塞术(transcatheter arterial chemembolization,TACE)，TACE治疗中常采用化疗药与远端栓塞剂碘油混合后注入肝动脉，能长时间滞留于肝癌灶内，缓慢释出化疗药物，保持癌灶内药物的高浓度，如再联合近端栓塞剂明胶海绵栓塞肝动脉，则更能减少血流对碘油的冲洗，使碘油与化疗药物更长时间的滞留于肝癌灶内。目前国内常用化疗药物剂量为：[4，5]顺铂（60—80mg）或卡铂（100—300mg）、多柔比星（40—60mg）或表阿霉素（40—80mg）、丝裂霉素（10—20mg）、5-FU（100mg）等，一般使用联合用药，如以5-FU为基础，加用其他一种或两种药物，或以多柔比星为基础加用另1—2种药物。Nakamura[7]等报道100例经碘油和化疗药物乳剂栓塞治疗的HCC第6个月及1、2、3年的生存期分别为82%、53.8%、33.3%、17.6%。
然而，目前许多研究发现虽然TACE后肿瘤明显缩小，但并不能明显延长患者生存期。[8]TACE后肝功能损伤是造成远期疗效差的主要原因，许多患者最终死于肝功能衰竭。由于认识到大剂量化疗药物会加重肝功能损伤、加重肝纤维化、免疫功能下降。[9]目前国外在治疗HCC有一趋向，TACE时应用小剂量化疗，即在TACE时仅选择一种合适的化疗药物，且化疗剂量较传统剂量明显减少。[10]
肝脏的主要血供，入肝血管为肝固有动脉和门静脉，出肝血管为肝静脉，肝固有动脉是肝脏的营养血管，其供血量约占肝脏总供血量的25%，门静脉是肝脏的机能性血管，占肝脏总供血量的75%。文献报道肝癌的主要血供90%来自肝动脉系统，门静脉约占10%。绝大多数中晚期肝癌癌肿均会破坏肝动脉，侵犯门静脉形成肝动脉—门静脉瘘，从而增加了门静脉对肿瘤的供血。夏占统[11]等利用双重介入治疗方法（TAI+TAE+SAPC）与TAI+TAE方法对比，增加了一条顺肝给药途径，明显提高了肿瘤局部抗癌药物的浓度，且经脾动脉行间接门静脉化疗对门静脉癌栓或肝内门静脉细胞具有较强的杀伤作用，提高了治疗效果，其1、2、3年生存率分别为78.2%、50.4%、12.5%。
肝动脉化疗栓塞治疗旨在超选择插管，不仅增加肿瘤局部灌注的药物浓度，有效杀伤癌细胞，并注射栓塞剂阻断肿瘤的供氧血管，而肝动脉的解剖变异较多且复杂，杨升[12]等报道肝动脉的解剖变异率为23%，因此，在肝动脉化疗栓塞治疗中，应熟悉肝动脉的解剖与变异，积极寻找靶动脉，尽可能超选择插管施行栓塞治疗，获得良好的疗效。
自Surgiura于1992年首先报道在B超引导下经皮肝穿刺注射乙醇治疗肝癌以来，该法已广泛应用于治疗直径小于3cm不能切除的肝癌。瘤内注射可采用化学药物如丝裂霉素、多柔比星、顺铂或卡铂，现主张与碘化油乳化后注入，其优点为碘化油能较长时间浓聚于肿瘤区，使化学药物缓慢释放。近年来也试用白介素—2、干扰素和肿瘤坏死因子瘤体注射治疗，其疗效正在观察中。
腹腔内注射化疗药物也被大多数采用，但疗效亦不甚稳定。CAO Tiansheng[13]等报道在荷肝癌大鼠模型中，腹腔内注射5-FU75mg/kg和维拉帕米25ml/kg，肿瘤体积明显缩小，其抑瘤率显著高于单纯腹腔化疗组。
4．化疗药物导向治疗
其特点是化疗药物与载体结合，载体将药物导向到肿瘤部位才扩散释放，发挥杀伤肿瘤细胞饿作用，而血循环内药物浓度低，对正常组织损害轻。[14]有报道用交联有甲胎蛋白（AFP）抗体的5-FU、MMC、DDP或ADM治疗21例HCC，结果28.5%患者瘤体缩小，52.3%的患者AFP下降，1年生存率为19%，中位生存期5.7个月。[15]胡晓桦[16]等采用核素—AFP抗体—MMC“双弹头”对荷肝癌裸鼠进行导向治疗，结果肿瘤抑癌率73.5%，对22例中晚期HCC治疗，结果有效率为63.2%，明显高于非导向治疗的对照组。对化疗药物导向治疗进一步的研究无疑在解决化疗药物非选择性的杀伤的缺点上有所作为。
5．化疗与其他治疗相结合的综合治疗
化疗与放疗的联合应用为肿瘤治疗研究的热点之一。某些化疗药物如5-FU、DDP等还具有放射增敏作用，还可以获得协同抗癌效应。郭伟剑[17]等报道TACE结合外放射治疗肝癌较单纯的TACE治疗明显提高了有效率及远期生存率。
理论上化疗结合免疫治疗有其优势，但化疗药物不可能杀灭所有的肿瘤细胞，而结合免疫治疗则有助于杀灭残癌细胞，化疗抑制病人的免疫功能，结合免疫治疗则可能减轻化疗的负面作用，免疫抑制剂干扰素具有生化调节作用，能增加化疗药5-FU的效果。陆洪梅[18]等报道89例中晚期肝癌中免疫化疗组采用TNF、胸腺肽配合化疗，其肿瘤缩小率均高于化疗组。
梁宗志[19]等利用门静脉输注激素与肝动脉结扎插管化疗相结合治疗晚期肝癌，总有效率为80%，半年、1、3年生存率分别为86.7%、53.3%、6.7%。
邹冰心、刘兴京[20]观察羟基喜树碱（HCPT）联合化疗原发性肝癌有效率60%，半年、1、2、3年生存率分别是88.9%、66.7%、35.6%、22.2%，HCPT是从珙垌科植物喜树碱中提取得到的微量生物碱，它可选择性抑制拓扑异构酶（TpPoI），干扰DNA的**，主要作用于S期，与常用抗肿瘤的药物无交叉耐药性，并与不同类型药物合用，可提高疗效。通过HCPT的全身化疗可较有效地抑制肿瘤生长，清除微小病灶，预防转移，提高远期疗效。
近年来研究已证实环氧合酶—2（cyclooxygenase-2,COX-2）可以参与人类多种肿瘤（包括肝癌）发生、发展，而非甾体类消炎药（NSAID）如舒林酸（sulindac）、尼美舒利（nimesulide）NS—398、塞来克昔（celecoxib,celebrex）等药物，不仅有抗炎、解热、镇痛和抗血小板聚集作用，还有抗肿瘤增殖和诱导肿瘤细胞凋亡作用，还可通过抑制COX-2起到抗肿瘤作用，其疗效在进一步观察中。[21]
6．化疗药物在肝癌的治疗中疗效虽评价不高，但随着给药方法的改进，合理调整用量、导向治疗的完善、抗耐药研究深入以及新药的开发利用，再结合介入、放射、免疫等进行综合治疗，化疗对肝癌的治疗价值将得以进一步提升，发挥更大的作用。




参考文献
1．        陆东东，陆培新，原发性肝癌的药物治疗进展。新医学，2001，32，4。
2．        Fong  Y, Sun  RL,  Jarnagin W, et al. An **ysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a western center [J]. Ann Surg, 1999,229(6)—800.
3．        Okuda S chemotherapy in hepatocellular carcinoma[J],Hepato Gastroentenology, 1998,45(22):1259—1263.
4．        周际昌，实用肿瘤内科学[M]北京：人民卫生出版社，1999，68—492。
5．        汤钊猷，临床肿瘤治疗学[M]上海：上海科技教育出版社，2001，119—139。
6．        Leung Tw, Patt, Yz, Lau WY, et al. Complete Pathological remission is possible with systemic combination chemotherapy for inoperable hepatocellular carcinnma[J]. Clin cancer Res, 1999,5:1676.
7．        Nakamura H, Hashinoto T, oih, et al. Transcatheter oily chemembolization of hepatocellular carcinoma[J]. Radiology, 1989, 170(3):783—786.
8．        Liu CL, Fan ST. Nonresectional therapies for hepatocellular carcinoma[J]. Am, J Surg, 1997,173(4):358.
9．        董永华，林贵，郭振华，肝癌介入治疗后患者预后因素的COX回归模型分析[J]，中华放射学杂志，1996，12（12）：833—836。
10．        胡道予，原发性肝癌介入治疗若干问题的商榷[J]，放射学实践，2001，16（6）：359。
11．        夏占统，吕爱民，徐景卫，双重介入治疗中晚期原发性肝癌的临床探讨，中华实用医学，2001，3，12。
12．        杨升等，肝动脉解剖变异及肝癌肝外侧支供血在化疗栓塞治疗中的重要意义，福建医药杂志，2002，24，4。
13．        CAO Tiansheng等，维拉帕米联合5—氟尿嘧啶腹腔内化疗对荷肝癌大鼠的抗肿瘤作用，中德临床肿瘤学杂志（英文版），2002，1，2。
14．        汤钊猷，临床肝癌治疗学（第二版）[M]，上海，上海科学技术出版社，1999，366—373。
15．        杨克政，周德南，等，药物与抗癌AFP连接物治疗晚期肝癌Ⅰ期临床试验[J]，肿瘤，1992，12（1）：1—3。
16．        胡晓桦，吴英徳，周德南，等，“双弹头”抗AFP抗体对肝癌的导向综合治疗的实验和临床研究[J]，中国肿瘤临床，1998，25（1）：44—46。
17．        郭伟剑，宋明志，等，肝动脉化疗栓塞结合外发射治疗肝癌的研究[J]，中华肿瘤杂志，1999，21（1）：25。
18．        陆洪梅，王晓燕，等，肿瘤坏死因子、胸腺肽与化疗联合治疗中晚期肝癌的疗效观察[J]，中国肿瘤生物治疗杂志，1998，5（4）：277。
19．        梁宗志，李小辉，门静脉输注激素和肝动脉结扎插管化疗晚期肝癌的临床观察，中国综合，2002，18，9。
20．        邹冰心，刘兴京，羟基喜树碱联合化疗治疗原发性肝癌45例临床观察，临床军医杂志，2003，31，1。
21．        杨震，非甾体类消炎药抗癌作用研究进展，国外医学肿瘤分册，2002，30，1。

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