【原创】甲基强的松龙（Methylprednisolone）在急性脊髓损伤（SCI）中应用的反思

y****7

脊髓损伤（spinal cord injury）这一灾难性事件对患者个人，其家庭及社会在医疗、心理、社会及经济等各个层面带来全方位的影响。2005年2部奥斯卡获奖影片：《百万宝贝》(MILLION DOLLAR BABY) 和《深海长眠》（THE SEA INSIDE）均是对这一社会现象的关注。
自从Allen提出脊髓损伤的病理机制包括原发性损伤和尤其引起的继发性损伤这一理论后，对继发性损伤机制进行了广泛的研究，却仍然不十分清楚，但这并不妨碍我们把临床治疗（药物和手术）的重点放在减轻甚至防止继发性损伤上。而这也是近2年脊髓损伤治疗领域的热点话题：
手术治疗－Timing of surgical stablization after cervical and thoracic trauma. J Neurosurg Spine 3: 182-190, 2005
The Timing of Surgical Intervention in the Treatment of Spinal Cord Injury: A Systematic Review of Recent Clinical Evidence. Spine 31(11s):S28,2006
药物治疗－就是对甲强龙作用的质疑：
1. Pharmacological therapy after acute cervical spinal cord injury. Neurosurgery 2002;50(suppl.3):63-72
2. Methylprednisolone for acute spinal cord injury: not a standard of care. CAMJ 2003;168:1145-6
而去年的JBJS上的What's new in spine surgery？也提及了这一股一直存在的反对声音。在最新的spine上面有篇问卷调查文章（Questionnaire survey of spine surgeons on the use of methylprednisolone for acute spinal cord injury. Spine 2006 Apr 20;31(9):E250-3.），作者对305名医生的调查发现，只有24.1％医生使用甲强龙是因为相信其临床疗效。
甲强龙之所以在众多药物（其它也进行过临床研究的药物还有：GM-1, tirilazad mesylate, naloxone,nimodipine）中脱颖而出而被广泛使用甚至被广泛认为“gold standard”治疗手段，主要得益于三次多中心、随机、双盲临床实验（National Acute spinal cord injury sutdies, NASCIS）, 这三次实验是由Yale大学公共卫生与流行病学系的Michael Bracken所领导进行的。对其疗效的质疑也是建立在这三次临床实验上，可谓成也萧何，败也萧何。
NASCIS 1 开始于1979年，当时分为标准剂量（100mg）和大剂量（1000mg）静脉给入，每天一次X10d，在治疗后6周、6月及1年进行感觉和运动功能评价，两组无差异。
此后由于动物实验提示大剂量甲强龙可能在SCI后会有神经保护作用，因此1985年开始的NASCIS 2调整了研究方案，分三组：安慰剂、甲强龙及纳洛酮。甲强龙的用法为首剂30mg/kg,5 .4mg/kg/h 维持23h。功能评价也细化，纳入研究的患者均于受伤后12小时入院。在进行统计分析前又根据是否受伤后8小时内给药及是否完全性脊髓损伤对患者进一步分组。这次实验的结论是甲强龙组与安慰剂组相比感觉功能在6月随访时有差异，但在1年时没有差异。而运动功能无论是6月还是1年均有显著性差异，纳洛酮与安慰剂组在各个时间点均无差异。如果仅仅看结论应该是令人鼓舞的，但人们仔细阅读文章好对数据及实验设计提出了质疑。
1。为什么在实验设计时设定的时间点是受伤后12小时内给药而在进行统计分析前又根据是否受伤后8小时内给药进一步细分，文中没有给出理由，很显然这是根据数据进行了统计分析后发现8小时这一时间点可以产生统计学意义。
2。随访只给出了右侧肢体运动功能评分，却有双侧感觉功能评分，为什么？
3。8小时内给药实际上只占参加研究患者的30％，样本量太小。
4。有些结果十分奇怪，比如受伤后8小时内接受安慰剂治疗的不完全损伤患者功能比8小时后接受安慰剂治疗的不完全损伤患者要差，也就是说8小时内治疗的对照组的结果可能对文章结论有影响。
5。实验没有对其他治疗进行标准化(比如手术时间及方式，康复时间及方案，其他药物治疗等）
6。对运动功能受损情况没有一个纳入标准，有些运动功能正常的患者也被纳入研究。
1991年开始的NASCIS3，又改变了药物治疗方案，分3组甲强龙24小时给药组及48小时给药组（5 .4mg/kg/h 维持47h）及tirilazad组（冲击用甲强龙维持用tirilazad）。评价指标增加了FIM（functional independence measure）。在随访6月时所以组均无显著差异。这时又根据给药时间点细分为3小时内给药组和3－8小时内给药组。这样在3－8小时内给药组中甲强龙维持48小时与24小时相比运动功能又显著差异，但这种差异在随访6周和6月时比较明显而在1年时不是很明显（P＝0.53），而FIM却无差异。
而NASCIS3同样在实验数据及设计上面临NASCIS2一样的质疑。比如3小时时间点划分没有解释，这也可能是统计处理后给出的，一样只有右侧肢体功能评分，实验没有对其他治疗进行标准化，对运动功能受损情况没有一个纳入标准，有些运动功能正常的患者也被纳入研究，虽然运动功能评分又差异FIM却无差异等。
根据NASCIS2、3的结论产生我们目前使用的推荐方案
伤后3小时内给药：首剂30mg/kg，15分钟内用完。5.4mg/kg/h维持23小时。伤后3－8小时内给药：首剂30mg/kg，15分钟内用完。5.4mg/kg/h维持47小时。受伤超过8小时或锐器伤则无给药指征。需要指出的是FDA并没有推荐甲强龙用于急性SCI。
对甲强龙使用的并发症主要是肺炎发生风险增加，并未发现发生股骨头坏死的风险增加。
如今国内甲强龙还用于颈椎病患者围手术期中（主要是减压前静滴500－1000mg），这种方案是否合理？当然这种情况的使用与急性脊髓损伤不同的是作用的时间可能刚好位于防止继发脊髓损伤的有效“时间窗”内。这有待于我们研究规范其合理性和指征