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骨惡性肉瘤化學治療的最新進展
台北榮民總醫院 內科部腫瘤科 主治醫師 顏厥全
簡介
原發在骨骼系統的惡性腫瘤約佔所有癌症的0.2%,在美國每年約有2100個新病例。1腫瘤的種類以osteosarcoma和Ewing's sarcoma為主,這兩種腫瘤多發生在小孩及年輕人。2其他較少見的有chondrosarcoma,fibrosarcoma及malignant fibrous histiocytoma等,多發生在年紀大的人。3-5雖然這類的腫瘤並不多見,但是因為近年來手術及化學治療的進步,使得這類疾病的治癒率大為提昇。本文即針對osteosarcoma及Ewing's sarcoma的化學治療向大家做一介紹。
Osteosarcoma 的輔助性化學治療
在輔助性化學治療未普遍給予之前,osteosarcoma的治癒率很低。在1972年的一個回溯性研究中,統計了11個研究中的1337個病人的治療結果。他們在發病時均無轉移的現象,且僅接受手術治療。結果一半以上的病人在半年內發生肺部轉移,超過80%以上的病人有疾病復發,不到20%的病人活過五年。6到了1980 198年代,有兩個隨機分組試驗來探討這個問題。一個是Multi-Institutional Osteosarcoma Study (簡稱MIOS),它將接受過手術治療的osteosarcoma病人分成兩組, 一組給予45個星期的化學治療,一組僅做觀察。7另外一個是美國UCLA的研究,他對一群osteosarcoma病人給予手術前化學治療及放射線治療,再做手術切除,然后將病人隨機分為兩組,一組給予一年的化學治療,一組僅做觀察。8這兩個研究的結果均顯示給予手術後輔助性化學治療的一組可達50-60%的無疾病存活率,而無化學治療這一組則僅有不到20%的無疾病存活率。7,8因此這兩個研究確立了osteosarcoma病人接受輔助性化學治療的必要性。
接下來問題是:一、曾被用來治療osteosarcoma的化學藥物有很多(表一)9,但是什麼是最好的化學藥物、化學處方,以及藥物給予途徑;二、手術前是否需要給予化學治療;三、有那些重要的預後因子。在此先介紹有關腫瘤對手術前化學治療的反應的評估。病人在接受化學治療後,以手術將腫瘤切除。切下來的標本作成切片,在顯微鏡下檢示,依腫瘤壞死的程度分為四級:第四級,100%的腫瘤均壞死;第三級,90-99%的腫瘤壞死;第二級,小於90%的腫瘤有壞死;第一級,腫瘤完全沒有壞死。
Memorial Sloan-Kattering 癌症中心曾做過一系列有關osteosarcoma的輔助性化學治療的研究,它所用過的化學藥物處方均以"T"做編號(見表二)。10-14其中T4處方是僅給予手術後化學治療,T5,T7, T10及T12則加上手術前的化學治療
他們回顧並分析自1974年至1984年期間所治療的279個osteosarcoma病人,得到下面的結論:一、與無疾病存活率無關的因子有手術前化學藥物的給予與否、手術方式(截肢或肢體保留手術)、年齡、性別,以及化學藥物的強度;二、與無疾病存活率有相關的預後因子有血清中LDH及ALK-P的濃度(愈高預後愈差)、原發部位(humerus及tibia近端最好),以及腫瘤對手術前化學治療的反應(第四級反應者存活最佳,第三及第二級者次之,第一級最差);三、第二及第一級反應者應在術後三週內儘快接受化療,但給予較強的化療並不能改善其預後;四、以T7、T10及T12等較強的化學藥物處方治療的病人較以T4、T5處方治療的病人有較佳的存活率。13
但是這是較為早期的研究。它有幾個問題:一、化學藥物大多由靜脈給予,未探討由動脈給予(intra-arterial infusion)化學治療的效果;二、T4至T12所使用的化學藥物中以高劑量methotrexate、doxorubicin、cisplatin、bleomycin、cyclophosphamide,以及dactinomycin為主,並未包括目前認為很有效的ifosfamide。對於由動脈給予化學治療最有經驗的是美國的M.D. Anderson癌症中心。在其一系列的研究中發現由動脈給予cisplatin注射配合靜脈給予adriamycin注射,可達60%的肢體保存率。若將cisplatin的劑量增加,更可將肢體保存率肢體保存率提高到80%,但是對於存活率並無影響。15義大利Bologna大學的Rizzoli骨病中心則發現由動脈給予cisplatin的化學藥物處方較由靜脈給予cisplatin的處方有較佳的對手術前化療的腫瘤反應率(78% vs 46%),但是對於存活仍無影響。16而由德國主導的連合骨肉瘤研究組織(Cooperative Osteosarcoma Study, COSS)的研究,發現cisplatin無論由靜脈或動脈給予,滴注1或5小時,或給予120mg或150mg/m2,其對手術前化療的腫瘤反應率均相同。17因此目前並無証據顯示,由動脈給予化學藥物作為osteosarcoma的輔助性化學治療優於由靜脈給予化學藥物的處方。
對於Ifosfamide的角色,可在美國的M.D. Anderson癌症中心一回溯性研究中看出。他們發現在早期那些對手術前化學治療的反應率好的病人(第四及第三級反應者),其五年無疾病存活率可高達75-81%;反之,反應率差的病人(第二及第一級反應者),若在手術後給予和反應率好的病人一樣的化學治療,則其五年無疾病存活率很差,僅13%。但是,這類病人若在術後接受包含ifosfamide的化學治療,則其五年無疾病存活率可達67%。18義大利Bologna大學的Rizzoli骨病中心在其早期的研究中也有類似的發現。19因此在其最近的研究中,在病人接受手術前及手術後均給予含有ifosfamide的化學治療。結果發現有83%的
病人有好的對手術前化療的腫瘤反應率,97%的病人免於截肢,並且其三年無
疾病存活率達75%。20由以上的文獻報告可以看出ifosfamide在osteosarcoma的輔助性化學治療的重要性。
對於一開始就已經有轉移的Osteosarcoma 的化學治療
約有15-20%的osteosarcoma患者在一發病時已經有遠端轉移病灶,轉移的位置以肺部為主。早期對這樣的病人常束手無策。Memorial Sloan-Kattering 癌症中心曾針對在1975至1984年間的62個病人做分析統計。這些病人均在一開始診斷時發現已經有遠端轉移,他們均接受化學治療(包括T4,T5,T7, T10,或 T12等處方)及手術。結果發現病人的長期存活率僅1l%,平均存活期僅20個月。21在美國的St. Jude 兒童癌症醫院則分析了自1962年至1990年的31 個病人。他們將病人依不同的年代分為三個時期,在1962至1972年間僅給予一至兩種化學藥物治療,在1972至1982年間給予多種化學藥物治療,1982年以後則不但給予多種化學藥物,且將劑量增強。結果發現在前兩個階段的病人均無長期存活者,而在1982年後的病人則有30%的長期存活率。22
在最近的兩個研究則帶來令人振奮的消息。在美國的兒童癌症組織(Pediatric Oncology Group)針對30個年齡在30歲以下,且在一發病時已經有轉移的osteosarcoma病人進行治療。他們先給予兩個療程的高劑量的ifosfamide,然后評估手術的可能性,不但將原發病灶切除,且嘗試將肺部轉移病灶切除。手術後並繼續給予多種藥物的輔助性化學治療。結果五年的無事件存活率(event-free survival)高達46.7%,總存活率為53.3%。和存活有關的不良預後因子包括:肺部轉移的病灶數目超過8個,兩側肺轉移,以及對化學治療無反應。23義大利Bologna大學的Rizzoli骨病中心在1993至1995年間以包括ifosfamide在內的化學治療處方治療了23 個病人,其中三人肺部病灶在化療後消失,四人肺病灶持續且無法切除,其他16人則均接受了原發腫瘤及肺部轉移病灶的切除。手術後繼續給30個星期的化學治療。18個病人在治療後達到臨床上的緩解,其中10個病人(55.5%)達長期的無疾病狀態。24因此對於這一類原本預後很差的病人,給予包括ifosfamide在內的化學治療處方治療後,仍有相當比例的病人可以達到治癒的機會。
局部性Ewing's sarcoma的化學治療
Ewing's sarcoma首先在1921年由James Ewing所描述。它也是一種好發在年輕人的骨腫瘤,很少發生在25歲以上的成年人。但是在病理上它是一種原始的小而圓的細胞,和osteosarcoma細胞的紡錘型態有很大的不同。而且它好發
於長骨的中段,而osteosarcoma則好發於長骨的兩端。Ewing's sarcoma患者若只給予局部治療,則90%的病人在一年內會發生轉移。因此化學治療是必須的。
由于Ewing's sarcoma 的患者不多,自1973年起美國多個醫學中心進行Intergroup Ewing's Sarcoma Study (IESS)。在IESS-1的研究中,他們將局部性
Ewing's sarcoma的病人隨機分為三組:一組接受vincristine,dactinomycin及
cyclophosphamide的化學治療;一組接受上述三種藥物加上肺部放射線治療;一組接受上述三種藥物加上doxorubicin治療。三組病人的原發部位均給予放射線治療。結果發現給予doxorubicin這一組的五年存活率達60%,優於其他兩組。但是在作小組分析時,發現原發部位在骨盆的病人,其預後很差,且其預後並未因使用doxorubicin而改善(表三)。25 因此IESS-1確立了doxorubicin在治療Ewing's sarcoma的角色,但也發現了原發部位在骨盆的病人的不良預後。
因此在IESS-2的研究中,他們首先探討原發部位不在骨盆的病人(nonpelvic disease) 的治療。病人被隨機分為兩組,一組接受和IESS-1一樣的四種化學藥物治療,另一組雖然接受一樣的四種藥物,但是cyclophosphamide從原本的每週給予500 mg/m2,改為每三週給予1400 mg/m2。結果間歇給予較高劑量的這一組達到70%的長期存活率,較接受和IESS-1相同化療這一組為佳(表四)。26在得到這個結果之後,IESS-2馬上以相同方式治療原發部位在骨盆及薦椎的病人。結果五年存活率高達63%,遠勝於IESS-1(表五)。27 因此IESS-2確立了間歇給予高劑量的cyclophosphamide在局部性Ewing's sarcoma(包括預後不佳的骨盆原發疾病的病人)的療效。
Ifosfamide開始被應用在惡性肉瘤的治療後,也被用來治療Ewing's sarcoma。在英國的Ewing's Tumor Study顯示,將ifosfamide用於Ewing's sarcoma的手術前及手術後的輔助性化學治療,可使病人的五年存活率由44%提升至70%。28,29但在義大利的Bologna大學的Rizzoli骨病中心的研究顯示,僅在局部治療(手術或放射線治療)後的化學治療中加入ifosfamide,並不能改善其存活率。30但是這兩個研究並不是隨機分組試驗。在美國的Children Cancer Group及Pediatric Oncology Group所連合進行的隨機分組試驗則顯示,將ifosfamide加入Ewing's sarcoma的局部治療(手術或放射線治療)之前及之後的輔助性化學治療,可將三年的無事件存活率自50%提升到69%,總存活率自56%提升到80%。31至此ifosfamide在治療局部性Ewing's sarcoma的地位已被肯定。
轉移性Ewing's sarcoma的化學治療
IESS 對轉移性Ewing's sarcoma 曾進行了IESS-MD1及IESS-MD2兩個研究。所使用的藥物與治療局部性的Ewing's sarcoma的藥物類似。結果在一共122個病人的研究中,長期存活率僅30%。32在歐洲的European Intergroup Cooperative Ewing's Sarcoma Studies (EICESS),使用包括ifosfamide、doxorubicin、dactinomycin、vincristine,以及etoposide等藥物治療177個轉移性Ewing's sarcoma的患者。四年的無事件存活率:所有病人:27%;僅肺部轉移:34%;僅骨骼/骨髓轉移;28%; 合併肺部及骨骼/骨髓轉移;14%。33由美國和歐洲這兩個研究
的結果顯示,轉移性Ewing's sarcoma的長期存活率約30%,是否使用ifosfamide對於預後似無改善的效果,而合併肺部及骨骼/骨髓轉移的病人預後極差。
由于Ewing's sarcoma對於化學治療有相當好的反應,因此有人嘗試以高劑量化學治療合併造血細胞移植來治療轉移性或高危險性的局部性Ewing's sarcoma。在剛才提到的EICESS研究中,有36個病人曾接受高劑量化學治療合併造血細胞移植。其中14個是合併肺部及骨骼/骨髓轉移的病人,在接受高劑量化學治療合併造血細胞移植後,有30%的病人達四年的無事件存活率。而僅接受傳統化療者則幾乎無長期存活者。而對僅有肺部或骨骨骼/骨髓轉移的病人,高劑量化學治療合併造血細胞移植並無幫助。33美國的國家癌症中心針對91個轉移性或高危險性的局部性Ewing's sarcoma及rhabdomyosarcoma的病人做高劑量化學治療。先給予病人4-5個療程的傳統化學治療,再收集病人的骨髓,然后進行高劑量化學/放射線治療併自體骨髓移植。局部病灶均給予放射線治療。結果六年的無事件存活率:全部病人:31%; 局部病灶病人:38%;轉移性病灶病人:19%。34而歐洲的骨髓移植組織(European Bone Marrow Transplantation Registry) 自歐洲21個骨髓移植中心,統計分析了63個接受高劑量化學治療合併造血細胞移植的轉移性Ewing's sarcoma的病人。這63個病人在移植前均達臨床上完全緩解的程度。結果五年的無事件存活率:全部病人:27%; 起始發病為局部病灶病人:37%;起始發病為轉移性病灶病人:0%。有趣的是在移植前接受全身放射線治療的病人,其預後較僅接受化學治療的人的為差。35由上面的研究結果顯示,高劑量化學治療合併造血細胞移植對於高危險性的局部性Ewing's sarcoma的病人似乎有些幫助,而對於轉移性Ewing's sarcoma的病人,除了可改善有合併肺部及骨骼/骨髓轉移的病人的存活外,並無太大的助益。
結語
Osteosarcoma和Ewing's sarcoma雖然是兩種較為少見的腫瘤,但是因為好發在小孩及年輕人身上,若未給予妥善治療,常使得原本年輕美好的生命蒙上陰影,對於國家社會也是一種損失o現在由于化學治療以及手術方法的進步,使得大部分的病人不但能夠達到治癒的效果,而且能夠保留患肢,維持生命、型體與功能的完整。在此也期許腫瘤醫學界能再接再厲,研究出更新的方法,來治療那些目前仍無法治癒的病人。
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表一、單一化學藥物在osteosarcoma的反應率
藥物
有反應者/可評估者
反應率
Cyclophosphamide
4/28
15%
Melphalan
5/32
15%
Mitomycin C
3/23
13%
DTIC
2/14
14%
Doxorubicin
28/109
26%
Cisplatin
8/24
33%
Dactinomycin
4/26
15%
High dose Methotrexate
11/26
42%
Ifosfamide
6/18
33%
表二、Memorial Sloan-Kattering 癌症中心針對osteosarcoma的系列輔助性化學治療
處方
處方代號
手術前化學治療
手術後化學治療
T4
VCR, CYX, ADR,
HD-MTX
T5
VCR, ADR, HD-MTX
VCR, CYX, ADR, HD-MTX
T7
BCD, ADR, HD-MTX
BCD, ADR, HD-MTX
T10
BCD, ADR, HD-MTX
第一及第二級反應者:
BCD, ADR, CDDP
第三及第四級反應者:
BCD, ADR, HD-MTX
T12
BCD, ADR, CDDP, HD-MTX
BCD, ADR, CDDP, HD-MTX
VCR:
Vincristine
CDDP:
Cisplatin
CYX:
Cyclophosphamide
BCD:
Bleomycin, Cyclophosphamide, Dactinomycin
ADR:
Adriamycin
HD-MTX:
High dose Methotrexate
表三、IESS-1治療局部性Ewing's sarcoma的結果
治療組
五年無復發存活率
全部病人
五年總存活率
全部病人
五年總存活率
骨盆疾病
VDC + ADR (n=148)
60%
65%
32%
單獨給予VDC (n=74)
24%
28%
27%
VDC + 兩側肺放射線治療(n=109)
44%
53%
36%
p, Gr 1 vs 2
<0.001
<0.001
NS
p, Gr 3 vs 2
<0.001
<0.001
NS
p, Gr 1 vs 3
<0.05
0.001
NS
VDC: vincristine, dactinomycin, cyclophosphamide; ADR: adriamycin
所有病人其原發部位均接受局部放射線治療
表四、IESS-2治療局部性非骨盆部位Ewing's sarcoma的結果
治療組
五年無疾病存活率
五年無復發存活率
五年總存活率
VDC + ADR,
*間歇性高劑量(n=108)
68%
73%
77%
VDC + ADR,
*連續性中等劑量(n=106)
48%
56%
63%
p
0.02
0.03
0.05
*指所給予cyclophosphamide的量,間歇性高劑量指每三週給予1400 mg/m2,連續性中等劑量指每週給予500 mg/m2。
表五、IESS-2治療局部性骨盆及薦椎部位Ewing's sarcoma的結果
治療組
五年無復發存活率
五年總存活率
VDC + ADR,
間歇性高劑量(N=59)*
55%
63%
IESS-I (N=68)
23%
35%
p
0.006
0.002
*指所給予cyclophosphamide的量,每三週給予1400 mg/m2
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