「2016 ICE-CSE 速递」Graham Richard Williams：甲状腺激素在骨骼发育及维持方面...

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甲状腺激素水平对骨骼的发育和维持至关重要。儿童时期的甲状腺功能低下会导致骨龄延迟、骨骺发育不全， 最终导致患者身材矮小， 骨骼比例失常，也即我们所说的“呆小病”。而甲状腺功能亢进则会引起儿童成骨过程提前，导致永久性矮小。在成人中，甲状腺功能低下会导致骨骼硬化，甲状腺功能亢进则相反地引起骨质疏松。可见，甲状腺激素对于人体骨骼健康的影响是非常巨大的。

在刚刚闭幕的十七届国际内分泌大会暨中华医学会第十五次全国内分泌学学术会议（ISE&CSE）上，来自英国MRC Clinical Sciences Centre的Graham Richard Williams结合实际病例和多项研究成果为我们介绍了甲状腺激素影响骨骼发育和维持的作用机理。

对于儿童的影响：呆小病或永久性体型矮小

骨骼的发育形式分为两种。其一为膜内成骨，即从间充质分化的成骨细胞直接形成骨质。另一种形式是软骨内成骨，即以软骨模式形成的骨，在骨的生长板上进行线性生长。软骨内成骨是最常见的骨发生形式，长骨、短骨和部分不规则骨均通过此种形式生成。

甲状腺功能水平与儿童的骨骼发育密切相关：

•        甲状腺功能低下的儿童，其骨骼发育延缓。软骨内成骨发育延迟导致骺板发育不良，出生后生长停滞，身高矮小，脊柱侧凸，脊柱发育不成熟，先天性髋关节脱位。膜内成骨发育延迟则导致患儿面部及鼻梁扁平，囟门和骨缝未闭。

•        甲状腺功能亢进的儿童，其骨骼发育加速。软骨内成骨加速导致生长过速，骨龄提早，生长板提前融合。这将导致永久性体型矮小。膜内成骨发育加速则导致颅缝提早闭合，可能引起严重后果。

由此可见，正常的甲状腺功能是建立峰值骨量的关键因素。三碘甲腺原氨酸(T3)在青少年的骨细胞中起到许多调控作用：它调控软骨细胞的增殖和分化速度、软骨的血管浸润生长、软骨基质形成、矿化及降解。它也调控成骨细胞的增殖和分化、骨基质形成和矿化、骨构造以及骨质重构。

对于成人的影响：骨硬化或骨质疏松

成人骨骼由骨质的重构循环，也即持续不断的骨修复过程来维持。骨吸收和骨形成在同一时间和空间上相伴进行，这两者若不协调将导致骨质疏松症或骨硬化病。甲状腺激素能够促进破骨细胞的骨吸收，甲状腺功能低下则减少了骨吸收过程，导致骨硬化。而甲状腺功能亢进则相反地导致骨质疏松。

一些对于甲状腺功能与骨质疏松症之间关联的研究得出了结论：在健康且甲状腺功能正常的绝经后女性中，甲状腺功能处于正常偏高水平将导致骨密度降低，其非脊柱骨折的风险增加30%。在TSH＜0.01mIU/L的人群中，髋部骨折的风险增加了2倍，脊柱骨折的风险增加了3.5倍。甲状腺毒症是二度骨质疏松的已知病因之一。亚临床甲状腺功能亢进以及甲状腺功能在处于正常偏高水平也与骨质流失及骨折相关。

甲状腺激素与骨骼相互作用机制：TRα或TRβ的缺失会影响骨骼的生长、骨化和骨量。

动物实验显示，TRα缺失突变小鼠的甲状腺功能正常，而TRβ缺失突变小鼠的甲状腺激素水平升高并伴垂体抵抗。其作用机制如下：

•        TRα作用于骨细胞，它的缺失突变将影响T3与TRα的相互作用效率，对骨有直接影响，导致暂时的生长迟缓，产生甲状腺功能低下表型。具体表现为软骨内成骨延迟和骨硬化。

•        TRβ的缺失突变破坏了下丘脑-垂体-甲状腺轴，对骨产生间接影响，导致永久的体型矮小，产生甲状腺毒症表型。具体表现为软骨内成骨提早和骨质疏松。

•        TRα1在人类与小鼠中均介导T3在骨骼中的作用。T3在出生后的生长过程中发挥合成代谢的功能，但在成人骨骼中发挥分解代谢的功能。软骨细胞和成骨细胞是T3主要的靶细胞。T3在骨细胞和破骨细胞中的作用尚未阐明。

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图：不同甲状腺激素状态对骨细胞影响

小结•甲状腺功能水平与儿童的骨骼发育密切相关。
•甲状腺功能水平异常可导致成人的骨硬化和骨质疏松。
•TRα或TRβ缺失突变是甲状腺激素与骨骼的相互作用机制。