提要：甲状腺癌是育龄女性常见的恶性肿瘤之一，它与妊娠的关系存在许多疑问。本文从「妊娠对甲状腺癌的影响」和「甲状腺癌对妊娠的影响」双角度，对妊娠和甲状腺癌间紧密而复杂的联系进行综述，并介绍目前我国相关临床诊治指南中的推荐意见。
关键词 妊娠；甲状腺癌
甲状腺癌是育龄女性常见的恶性肿瘤之一，它与妊娠的关系备受关注。本文将以问题回答形式，总结近 15 年来的相关研究，从「妊娠对甲状腺癌的影响」和「甲状腺癌对妊娠的影响」这两个方面，对妊娠和甲状腺癌间紧密而复杂的联系进行阐述。之后，将列出我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中的相关推荐条款。
一、妊娠对甲状腺癌的影响
女性在妊娠期间，体内会发生一系列生理改变，包括雌激素和人绒毛膜**水平明显升高，并形成母体「免疫豁免」状态。鉴于激素和免疫常常是恶性肿瘤的相关因素，因此，妊娠是否影响甲状腺癌的发生、发展引人关注。
1. 妊娠是否增加甲状腺癌的发生率？
几项病例对照研究探讨了女性月经、生育和避孕药物应用是否增加女性甲状腺癌的发生率：Zivaljevic 等分析了 204 例女性甲状腺癌患者和 204 名对照妇女的相关资料，发现妊娠本身并未增加甲状腺癌的发病风险，而自发流产史、应用口服避孕药物和妊娠期间甲状腺增大是甲状腺癌发生的危险因素，比值比（OR）分别为 2.22、2.46 和 18.08。
Truong 等的研究于法国 New Caledonia 地区进行，这是一个甲状腺癌高发地区，研究纳入病例组和对照组女性分别为 293 例和 354 名，结果显示仅当妊娠次数高达 8 次以上时，才构成甲状腺癌发生的危险因素。随后，法国学者 Brindel 等以 201 例甲状腺癌患者与 324 名对照妇女作为研究对象，观察到随妊娠次数增加甲状腺癌风险有增加的趋势，而哺乳、流产均非甲状腺癌的高危因素。
2009 年，日本学者 Pham 等的队列随访研究提供了循证级别更高的证据。在这项研究中，37986 名育龄女性接受了 379281 人/年的随访，其间甲状腺癌发病率为 22.7/10 万，妊娠生育史、初潮年龄和绝经年龄均不影响甲状腺癌发病风险。2012 年，Peterson 等对女性生殖因素与甲状腺癌风险的关系进行了 meta 分析，纳入研究 17 篇，结果显示妊娠、生育、口服避孕药物和雌激素均不增加甲状腺癌发病风险。
综上，目前对于妊娠是否影响甲状腺癌发病率，研究结论基本一致，即妊娠并非甲状腺癌发病增加的危险因素。
2. 妊娠是否影响甲状腺结节生长和恶变？
上世纪末，美国学者 Marley 等对在妊娠和产后期诊断的 57 例甲状腺结节患者的 97 个结节，进行了细针穿刺病理学评估，其中可疑**状甲状腺癌（PTC）和 PTC17 例；妊娠期间发现的结节病灶（包括 PTC）在妊娠期内无明显变化。
2002 年，中国香港学者 Kung 等对 221 名妊娠女性进行了甲状腺结节的超声筛查（妊娠早期）和随访（妊娠中期和晚期、产后 6 周和 3 个月），结果显示：妊娠早期甲状腺结节（>2 mm）患病率为 15.4%，34 例患者中，12 例为单结节；187 名妊娠早期无甲状腺结节者中，随访过程中诊断 25 例新发结节；尽管妊娠期间甲状腺结节的体积增大、数量增加，但产后 3 个月时对 21 例>5 mm 的结节进行细针穿刺检查，无甲状腺癌。
最近，土耳其学者在严重碘缺乏地区进行了类似研究：83 名妊娠女性，妊娠期间共发现甲状腺结节 26 例，其中 6.6% 在产后被证实为恶性；妊娠期间结节的体积显著增大，而数量虽有增多，但差异无统计学意义。
综上，对于这个问题，相关研究的数量尚少，结论也不一致，妊娠期间结节大小、数量、良恶性比例的变化，仍需更多的研究。
3. 妊娠是否加速甲状腺癌的进展？
根据甲状腺癌确诊时间和病情状态，可将此方面的研究划分为 3 个部分。
（1）甲状腺癌在妊娠前确诊，并且经过治疗。Leboeuf 等随访了 36 例此类患者的妊娠过程，仅有 3 例产后出现复发迹象；如果患者妊娠前经过治疗并处于无病生存状态，妊娠不引起病情进展。
Hirsch 等对完成治疗后（5.1 依 4.4）年首次妊娠的 63 例 PTC 患者进行了追踪观察，产后随访（4.8 依 3.8）年，其中 9 例患者出现了妊娠相关的 PTC 进展/复发；疾病进展与肿瘤病理分期、诊断时间、TSH 和妊娠前甲状腺球蛋白均无关，但与妊娠前癌组织残留和放射性碘 131（**）治疗总剂量相关；妊娠本身不引起（治疗后无病生存的）甲状腺癌复发。
2013 年的一项病例对照研究显示，对于治疗后无病生存的甲状腺癌患者，无论是否妊娠，其疾病复发的比例无明显差异。
（2）甲状腺癌在妊娠前确诊，尚未接受治疗。鉴于此种情况下进行妊娠的女性很少，因此研究难度很大。目前仅有的一项报道来自于日本，研究对象均为尚未接受手术治疗的甲状腺**状微小癌（PMTC）女患，妊娠组包括 9 例诊断 PMTC 后曾妊娠者，另有 27 例未妊娠者作为对照组，随访时间 16～175 个月。
结果显示妊娠组和对照组中，PMTC 病灶增大（直径增加等于或超过 3 mm）的患者比例分别为 44.4% 和 11.1%。作者由此得出结论：妊娠可能引起（未经治疗的）PMTC 增长。
（3）甲状腺癌在妊娠期间诊断。Moosa 等比较了 61 例妊娠期间诊断和 528 例非妊娠期间诊断的女性 PTC 患者的长期预后（中位随访时间分别为 22.4 年和 19.5 年），结果显示 2 组间肿瘤复发、远处转移和甲状腺癌相关死亡率均无明显差异。
8 年后，Yasmeen 等的大样本对照研究（妊娠期间诊断者 595 例，年龄匹配、非妊娠期诊断者 2270 例）再次报道：妊娠期间罹患甲状腺癌的女性，其生存率未受到影响。
但是，2010 年和 2014 年的 2 项意大利研究却得到了与之前不一致的结果——妊娠或分娩后 1 或 2 年内诊断甲状腺癌的女性，与妊娠前诊断者、分娩后更长时间才诊断者、以及从未妊娠的甲状腺癌患者相比，甲状腺癌病灶持续存在或复发的比例显著升高。
综上，对于妊娠是否加速甲状腺癌的进展，尚无法给出确切的回答。对妊娠前诊断、经治疗后处于无病生存状态者，观点较为一致，即妊娠对病情无影响。对妊娠前诊断但未进行治疗者，仅有的一项小样本观察提示妊娠可能造成 PTMC 进一步生长。对在妊娠期间或分娩后 1～2 年内诊断的甲状腺癌患者，妊娠是否影响长期预后尚存争议。
4. 妊娠影响甲状腺癌的治疗方案吗？
手术是甲状腺癌最重要的治疗手段之一。妊娠 3 个月内手术麻醉可能影响胎儿器官形成和引起自发性流产，妊娠 7～9 个月手术易发生早产，因此，对于孕期出现疾病进展的甲状腺癌患者，可选择在妊娠第 4～6 个月时实施手术，此时母胎的并发症均罕见；如孕期监测未发现肿瘤明显进展，手术也可推迟至产后施行。
妊娠期间，不能使用甲状腺癌的另一个治疗手段——** 治疗，因为妊娠是放射性核素检查和治疗的绝对禁忌证。
甲状腺癌的 TSH 抑制治疗在妊娠期间仍可以进行。用于 TSH 抑制治疗的左旋 T4（LT4）与生理合成的 T4 一致，因此对母胎而言均是安全的。甲状腺癌女性妊娠期间 TSH 抑制目标为 0.1～1.5mU/L，较非妊娠期间有所差异。因为妊娠期间（尤其是 20 周之前）母体 T4 是胎儿发育所需甲状腺激素的全部来源或重要补充，所以 TSH 抑制治疗所服用的 LT4 剂量平均增加 9%～26%。
综上，妊娠影响甲状腺癌的手术时机、禁忌 ** 的应用，并需调整 TSH 抑制治疗的目标和 LT4 剂量。
二、甲状腺癌对妊娠的影响
疾病对妊娠的影响可以表现在妊娠率、妊娠结局、母胎并发症和后代生长发育等多个方面。这些影响可能与疾病本身有关，也可能是与治疗相关的后续反应。甲状腺癌作为一种疾病，治疗中可能涉及甲状腺手术、** 和 LT4（TSH 抑制）等手段，与治疗相关的甲状腺功能改变也是常见现象 [如手术和 ** 治疗后出现甲状腺功能减退（甲减），TSH 抑制治疗过程中出现亚临床甲状腺功能亢进（甲亢）]，因此，确有理由思考甲状腺癌会否对妊娠产生影响。
1. 甲状腺癌降低妊娠率吗？
2011 年，Stensheim 等对挪威青少年和成人罹患癌症后的妊娠状况进行了报道。这是一项基于人群的配对队列研究，也是近 15 年来仅有的一项解答甲状腺癌对妊娠率影响的大样本研究。结果显示：1967 年至 2004 年间，947 例被诊断为甲状腺癌的育龄女性与健康育龄人群相比，甲状腺癌并未降低她们的妊娠率。
2. 甲状腺癌的治疗影响妊娠和后代吗？
多项研究探讨了甲状腺癌的重要治疗手段——** 对妊娠和后代的影响。2008 年，Sawka 等系统综述了之前的 16 项观察性研究（总计 3023 例女性患者）的结果：** 治疗后 1 年内，8%～27% 出现一过性停经；** 治疗后的患者绝经年龄较早；少数研究报道 ** 治疗后 1 年内，流产比例增高；总体而言，** 治疗对性腺功能、不孕、流产、胎儿停止发育、新生儿死亡率或先天缺陷均无长期影响。同年，核医学领域的著名期刊《JNuclMed》发表了一项大样本（** 治疗后的 2673 次妊娠）观察结果：** 治疗不增加流产率，对胎儿停止发育、早产、低体重儿、新生儿、先天缺陷或出生后 1 年内死亡无影响，也不增加后代甲状腺癌及其他恶性肿瘤的发生率，证实 ** 治疗对后续妊娠和后代是安全的。2009 年，Fard-Esfahani 等 [29] 的病例对照研究再次力证 ** 不增加自发流产率和后代先天畸形。另一方面，甲状腺癌的手术、** 和 TSH 抑制治疗过程中，可能会出现甲减、亚临床甲减、甲亢或亚临床甲亢等甲状腺功能异常状态。研究显示，这些甲状腺功能紊乱状态（除亚临床甲亢外）均有可能影响妊娠和后代。甲减可影响月经和排卵、降低妊娠率、增加妊娠和围产期并发症发生率，并能导致后代的生长发育受损；亚临床甲减也与流产率增加、妊娠和围产期并发症风险增高和后代智力发育受损相关；甲亢则能导致月经异常，增加流产率和妊娠、围产期并发症发生率，妊娠后期甲亢还可因为 T4 水平过高而影响胎儿自身垂体-甲状腺轴的正常反馈功能。
综上，甲状腺癌 ** 治疗本身不影响妊娠和后代；甲状腺癌治疗过程中如出现未能纠正的甲状腺功能紊乱（除亚临床甲亢外），则可能对妊娠和后代造成不良影响。
三、中国指南的相关推荐
2012 年，中华医学会内分泌学分会和围产医学分会联手发布了我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》，围绕与「妊娠和甲状腺癌」领域相关的若干问题，做出了解释和 9 条推荐，是临床处理此类情况的重要参考。推荐条款包括：
推荐 9-1：妊娠期间可以做甲状腺细针穿刺检查。如果考虑甲状腺结节良性的可能性大，细针穿刺可以推延在产后进行。（推荐级别 A）
推荐 9-2：妊娠期间禁忌甲状腺核素扫描和治疗。（推荐级别 A）
推荐 9-3：因为妊娠期分化型甲状腺癌（DTC）的预后和未妊娠者相似，因此妊娠期 DTC 的手术可推迟至产后施行。（推荐级别 B）
推荐 9-4：对暂不手术的 DTC，每 3 个月复查甲状腺 B 超，检测肿瘤的增长速度。给予 L-T4 抑制治疗，治疗目标是控制血清 TSH 在 0.1～1.5mIU/L。（推荐级别 E）
推荐 9-5：如果 DTC 肿瘤在妊娠前半期持续增大，或者发生淋巴结转移，推荐手术治疗。（推荐级别 B）
推荐 9-6：DTC 的手术时机应当选择在妊娠中期。此时手术对母亲和胎儿风险减小。（推荐级别 B）
推荐 9-7：细针穿刺诊断为可疑甲状腺恶性肿瘤，如果没有肿瘤迅速增长或者淋巴结转移，不需要给予 L-T4 治疗。（推荐级别 B）
推荐 9-8：DTC 患者怀孕后要维持既定的 TSH 抑制目标。定期监测血清 TSH，每 4 周 1 次，直至妊娠 20 周。（推荐级别 B）
推荐 9-9：DTC 患者妊娠前行放射碘治疗对妊娠结局和后代都没有危险。妊娠时机应当选择在放射碘治疗 6 个月以后，此时 L-T4 的替代剂量已经稳定。（推荐级别 B）
原文引自：马洁,关海霞.《妊娠与甲状腺癌关联的研究进展》[J].中华内分泌代谢杂志,2014 年 12 月第 30 卷第 12 期:1132-1134.
发表于 2016-6-5 16:33
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