输尿管癌透析患者新辅助化疗1例

王*振

患者,女,67 岁。主因“无痛性肉眼血尿”3个月于2013年11 月18日入院。患者既往长期服用龙胆泻肝丸。合并高血压病和糖尿病病史均11 年,尿毒症、透析半年。

入院前患者泌尿系B超提示:双肾萎缩,右侧肾盂、输尿管扩张。泌尿系CT显示:右侧肾盂、输尿管明显扩张伴肾盂内不规则较高密度影,右侧输尿管下段肿物,直径约3 cm,CT值为40 HU。肾功能检查提示:肌酐为627μmol/L。目前规律透析3次/周。

入院诊断为:右侧输尿管肿瘤,肾功能不全,尿毒症期。入院后患者再次行泌尿系CT检查显示:输尿管肿瘤侵犯周围组织,临床分期为T4N0M0。膀胱镜检查示:膀胱内黏膜光滑,未见新生物。患者知情,征得其同意后行新辅助化疗+手术治疗。化疗方案为GC方案。其中吉西他滨的剂量为1g/m2,在d1和d8 使用;顺铂的剂量是50%的标准剂量,即为35 mg/m2,在d2 使用。患者在给予吉西他滨的当天下午行透析1次,给予顺铂的下午行血液灌流1 次。其余时间行规律透析。化疗的同时给予抗过敏、止吐等辅助药物以减轻化疗的不良反应。患者共接受了2 个周期的新辅助化疗。

患者安全度过了2个周期的化疗。化疗过程中出现了中度但可逆的不良反应,其中包括:①Ⅲ度骨髓抑制:患者的白细胞计数于化疗后第8 天降至最低(白细胞为1.57×109/L,中性粒细胞为0.76×109/L),给予粒细胞集落**因子(2μg/kg,皮下注射,每日1 次)治疗后4 d,白细胞逐渐恢复正常(白细胞为9×109/L);血小板计数于化疗后第10天降至最低(血小板计数为48×109/L),给予重组人白介素-11(25μg/kg,皮下注射,每日1 次)治疗后5 d,恢复正常(血小板计数为120×109/L);②肾功能的变化:患者化疗前每天的尿量波动于200~300 ml,整个化疗过程中患者的尿量没有明显的变化。

术后患者尿量略减少,每天波动于150~250ml。患者血肌酐化疗前为619μmol/L,化疗期间肌酐波动于274~679 μmol/L,肾切除后肌酐略有升高变为751μmol/L,但进行透析后(肾切除术后3 d内,每天行血液透析,之后改为规律3 次/周透析),肌酐仍然波动于400~675μmol/L;③发热:在第一次化疗期间出现发热,体温最高40 ℃,尿内大量白细胞。诊断为泌尿系感染,给予抗生素对症治疗后,体温逐渐降至正常;④轻度疲乏;⑤轻度脱发;⑥轻度消化道症状:如恶心、呕吐。化疗2 个周期后患者肿瘤较前缩小,肿物大小为2 cm,CT值为40 HU。患者接受了肾、输尿管全长、膀胱部分切除术。手术时间为150 min,术中失血约100 ml,术后没有发生出血、感染、尿漏、肠梗阻等并发症。术后病理提示:浸润性尿路上皮癌(高分级),浸透肌层达外膜。目前,患者术后恢复良好,仍继续规律透析治疗(3 次/周)。

讨论

尿路上皮癌为化疗敏感性肿瘤。虽然目前尚缺乏输尿管癌进行新辅助化疗后的生存数据,但是新辅助化疗可以使输尿管肿瘤降期,达到良好的局部控制率。为此2013 EAU指南也建议在输尿管癌患者中进行新辅助化疗。MVAC方案曾经为尿路上皮癌化疗的经典方案,但是考虑到72%接受MVAC化疗的患者会出现Ⅲ/Ⅳ级不良反应,此方案已经很少使用。目前,GC联合化疗方案,因其化疗的有效率高,不良反应发生率低,已经成为尿路上皮癌化疗的一线方案。

尿路上皮肿瘤可导致肾功能丧失,或者尿路上皮癌的患者同时合并有高血压、糖尿病等其他能影响肾功能的疾病,都可能导致肾功能不全或肾功能衰竭,从而不得不进行透析。本例患者肾功能不全可能与长期服用中药(龙胆泻肝丸),且合并有高血压和糖尿病有关。因此,透析患者中使用化疗是临床上不可回避的问题。但是,透析中的患者使用GC方案的安全性及药物剂量调整等问题仅见个案报道。

本例患者接受了GC方案的新辅助化疗,安全有效,我们的体会如下。

首先,透析患者化疗药物的剂量需要进行调整。

有些化疗药物是不能通过透析有效清除的,化疗时就需要减少药物的用量。相反,对于能很快通过透析而清除的药物而言,却需要在透析之后补充。目前关于透析患者中吉西他滨药代动力学的研究很少。其中Masumori 等报道了2 例晚期尿路上皮癌透析并化疗的患者。化疗中使用吉西他滨的剂量为1 g/m2。研究者测定化疗后血液中吉西他滨及其代谢产物(dFdU)的浓度。结果发现在透析患者中吉西他滨的药代动力学参数(如t1/2、AUC以及Cmax)与肾功能正常者相似。只是其代谢产物dFdU(目前认为是无毒性的)会在血液中持续存在,并且只有通过透析才能清除。因此作者认为透析的患者化疗时吉西他滨的剂量不用调整。同样,Kiani 等报道了1 例64 岁胰腺癌合并尿毒症的患者,也接受了吉西他滨(1g/m2)化疗。作者得到了与Masumori 相一致的结论。在这1 例患者的化疗中,吉西他滨的用量也是标准剂量(即1 g/m2)。但为了保证患者安全,该例患者于每次化疗结束后的3 h开始透析,以清除吉西他滨的代谢产物(dFdU)。结果在这两个化疗周期中患者均没有发生药物相关的急性不良反应,化疗的耐受性良好。

在透析的患者中使用顺铂进行化疗的研究相对较多,但是研究中患者使用顺铂的剂量高低不等(介于30~80 mg/m2之间)。化疗方案中有单用顺铂的,也有联合化疗的。其中Watanabe 等对肺癌透析患者使用顺铂化疗的可行性进行了研究。作者纳入了5 例肺癌透析患者。在患者的初始化疗中,顺铂使用的剂量为40 mg/m2。在之后的化疗周期中,顺铂的化疗剂量逐渐增加,直到剂量提高到80 mg/m2。结果发现,顺铂在透析患者化疗中的毒性反应可控,并且患者可以很好的耐受。同样,Tomita等对卵巢癌透析患者使用顺铂+紫杉醇联合化疗后顺铂的药代动力学进行了研究。研究中顺铂使用的剂量为30 mg/m2。结果发现,顺铂和游离铂药代动力学参数与肾功能正常者相类似。作者也同样认为含有顺铂的化疗方案在透析患者中是适用的。基于以上,为保证患者安全,我们在患者化疗中顺铂使用的剂量为50%的标准剂量(即35 mg/m2),在d2 使用。并且患者于顺铂输注完成后开始透析治疗。化疗结果显示,我们对两种药物的剂量调整是成功的。

其次,需要对透析患者在化疗过程中不良反应进行监测。吉西他滨化疗后最主要的不良反应为骨髓抑制。透析患者同样如此。在Kiani 等的研究中,患者于吉西他滨化疗后出现了Ⅲ度的白细胞减少和Ⅱ度的血小板减少。本例患者在化疗过程中同样出现了Ⅲ度骨髓抑制。但给予对症治疗后均恢复正常。顺铂最主要的不良反应为肾毒性,会造成患者肌酐和尿素氮的升高,甚至导致肾衰而威胁患者生命。但对于尿毒症期透析患者而言,由于患者体内的肌酐和代谢废物主要靠透析进行清除,因此顺铂化疗后引起的尿素氮和肌酐升高,完全可以通过透析的方式进行清除。并且透析也可以清除过高浓度的顺铂对其他系统的影响,从而减轻顺铂化疗后的不良反应。在上述关于顺铂的研究中,患者化疗后的不良反应同样主要是骨髓抑制。由此可见,透析患者接受GC方案化疗后最主要的不良反应仍然是血液学毒性,在此类患者的化疗中要特别注意骨髓抑制的发生。我们认为在检测不良反应的基础上,GC新辅助化疗方案可以在透析患者中安全地施行。

综上所述,在透析患者中使用GC方案化疗时,吉西他滨的剂量不用调整,顺铂的剂量可以根据患者的情况进行适当调整。有条件时检测患者血清中吉西他滨和顺铂的浓度,并根据浓度调整化疗药物剂量,这是最科学、最安全的方式。化疗中最常见的不良反应是血液学毒性,但是不良反应大多为可逆的,经过对症治疗后均能恢复。GC新辅助化疗方案可以尝试在尿路上皮癌透析的患者中使用,化疗中应重点监测骨髓抑制的发生。

（作者：翟建坡，刘宁，王建伟，等.现代泌尿生殖肿瘤杂志，2014年8月第4期）