甲状腺相关眼病治疗进展

芭*凉

甲状腺相关眼病 （TAO） 是最常见的致盲性成人眼眶疾病之一，临床上多表现为单侧或双侧眼球突出，且在年轻女性甲状腺功能亢进 （简称甲亢） 患者中高发，但病情严重者更容易见于男性或50岁以上人群。作为一个自身免疫性疾病，TAO 的具体发病机制目前尚未明确，既往研究证实T淋巴细胞、B淋巴细胞、成纤维细胞、各种细胞因子等在疾病进展过程中均起着关键的作用。目前甲状腺突眼的治疗主要从预防危险因素、缓解眼部症状及阻断突眼发病机制角度控制突眼进展等方面展开。

1 发病机制

TAO主要病理改变是眼眶软组织和眼外肌的炎症反应。早期淋巴细胞和浆细胞在眼外肌结缔组织中浸润，眼外肌肌内膜的成纤维细胞活化后可分泌氨基葡聚糖 （GAGs） 和胶原，GAGs结合水分后造成组织水肿，成为眼球后组织肿胀的主要原因。在疾病慢性阶段，受累的眼外肌胶原沉积，引起成纤维细胞增殖，纤维增生和脂肪沉积。其基因易感性、关键因子的改变等研究均有不同进展。

1.1  基因相关性及信号通路

TAO 在不同性别和不同种族人群中的发病率都有较大的差距，女性发病率较男性高，欧美人群较亚洲人群发病率高， TAO 的发病也有家庭聚集性，这些都说明 TAO 发病具有基因易感性。敏感基因的单个核苷酸多样性研究，例如已被证实与自身免疫状态相关的白介素 （IL）-21 及其受体，促甲状腺激素受体 （TSHR） 内含子 rs2284720 等都与 TAO 相关。最近的一个队列研究证实了人类白细胞抗原 （HLA）、细胞毒T 淋巴细胞相关抗原 4 （CTLA4）、 白介素 23 受体 （IL23R） 和 TSHR 的多样性在无眼病和有眼病的 Grave’s 疾病患者身上并无区别。到目前为止，我们尚未发现能起预防性治疗作用的高度相关因子，并且不同种族人群的敏感基因都有其不同，更加大了具体发病机制的研究难度。

在一项研究中，研究者采用文献挖掘方法对 TAO 已报道相关基因及其信号通路进行分析。以 6 例患者为研究对象，其中 TAO 手术患者 （TAO 组） 3 例 （男性 2 例，女性 1 例，年龄 22~59 岁）、 非眼眶病变手术患者 （CON 组） 3 例 （男性 2 例，女性 1 例，年龄 28~54 岁）， 取眼眶结缔组织应用 microRNAs 芯片技术测定其 miRNA 表达谱，筛选 TAO 眼眶成纤维细胞差异表达 microRNAs， 发现 TAO 相关基因涉及 Jak-STAT、 Toll 样受体、抗原合成与递呈、细胞间黏附分子、细胞增殖分化等信号通路，其中，促甲状腺激素受体是报道最多的基因，白介素类基因也多有报道，涉及细胞免疫、体液免疫、细胞增殖、细胞间基质合成等复杂机制，促甲状腺激素受体、白介素类因子是关键致病因素。与对照组相比， TAO 患者眼眶成纤维细胞存在显著差异表达 miRNAs， 可能通过调控炎症反应、细胞因子表达、细胞增殖等促进 TAO 的发病， miRNA-143、 miRNA-200b 可能参与了对促甲状腺激素受体的表达调控，为寻找 TAO 有效治疗的靶点提供理论依据。

1.2  环境因素

在免疫相关疾病中，病毒感染能诱导炎症反应引起共**因子的异常表达，自身抗原表达有时能引起抗原特异性 T 细胞激活及一系列下游因子变化。感染还能改变宿主自身蛋白表面表达，使免疫细胞失去对其耐受，涉及毒性弥漫性甲状腺肿 （Grave’s 病） 等自身免疫疾病的病理过程。

人泡沫病毒、耶尔森菌等病毒的免疫学检查表明，它们可能通过促甲状腺激素 （TSH） 等激素交叉结合位点等方式影响甲状腺功能，与眼外肌和眼眶成纤维细胞反应导致特异性的组织病理改变。然而具体的确切机制我们尚未阐明，仍需进一步研究。除病毒感染外，甲状腺疾病吸烟患者的突眼发生率要远高于不吸烟患者 7.7 倍 （95%CI 4.3~13.7）。 不吸烟患者对于局部放射及糖皮质激素治疗的应答也要优于吸烟患者。

2 治疗

TAO 的治疗从疾病预防到病情发展后的一般治疗、内科手段及外科手术或多者结合而言，要综合考虑患者的突眼严重程度、甲状腺功能状态及基础疾病等情况。在使用经典方案如糖皮质激素冲击治疗等方法时要充分注意并发症的发生、预防。

2.1  预防危险因素

在甲状腺疾病导致的突眼中，有很多危险因素都能增加眼病的严重程度，比如年龄、性别、吸烟、游离四碘甲状腺原氨酸 （T4）、 甲状腺结合抑制免疫球蛋白等，在这些危险因素中，吸烟对于突眼严重程度的影响最容易控制。对于未行治疗的 Grave’s 病患者来说，吸烟能增加患者突眼的严重程度，烟草暴露量在相似条件的患者中与突眼严重程度成正相关。既往研究表明吸烟可以增加眼球脂肪组织及肌肉组织的体积，加重眼神经病变的严重程度，可降低患者对免疫抑制剂及放射治疗的敏感性，烟草提取物能明显提高眼球成纤维细胞内的活性氧浓度，**脂肪组织的增生，香烟中的尼古丁和焦油成分还可** OFs 中 HLA-DR 的表达，增加亲水性氨基多糖的产生。而脂肪组织的增加能直接导致眼压增高、眼球突出，并可分泌多种脂肪细胞因子、生长因子等参与 TAO 的发生和发展。并且，疾病发展以后的吸烟量对于 TAO 的影响要大于累计吸烟量，因此，不管在疾病的哪个阶段被诊断出 TAO，都应该告诫患者进行主动或被动戒烟。

2.2  缓解眼部症状

甲状腺突眼的总体发病率并不高，但疾病发展初期就能早期诊断，每年在 30~60 岁人群中，女性有 16/100 000 而男性有 2.9/100 000 的初发比例。很多患者在疾病初期，初诊咨询或就诊并非甲状腺疾病相关医师，而是整形科医师。甲状腺眼病的初始表现大多是眼眶周围变化，容易被患者误解为老化的表现，寻求整形医师的帮助而耽误治疗。随后，在疾病进展过程中，随着眼干、暴露性角膜炎、复视等症状逐渐出现并进行性加重，甲状腺突眼的诊断相对容易。而在这一阶段，缓解患者症状成为重要的治疗目的。润眼液、人工泪液能有效解决患者干眼的症状，球后放射可暂时减轻复视，对于突眼较为严重的患者，外科治疗在必要时也可以考虑。对于眼睑无法闭合的患者，夜间睡眠时早期可以必要的润滑液保持眼部湿润，但长期可能导致暴露性角膜炎，提上睑肌后徙术、提上睑肌截除术、 Müller 肌后徙术等能有效缓解上睑退缩，眼睑缝合、眶减压术、球后组织切除等外科方法也能较快解决患者的不适。但是，这些方法都是暂时起缓解作用，且多为创伤性治疗，风险性大，一般需在疾病稳定期进行。

2.3  阻断突眼发病机制

甲状腺突眼作为一个自身免疫性疾病，调节免疫功能极为重要。目前研究认为，甲状腺突眼患者自身免疫活动以细胞免疫为主，活化的 CD4+ T 细胞通过识别甲状腺、眶内组织及眼球外的自身抗原而被激活，从而产生各种黏附分子和细胞因子，并激活 CD8+ T 淋巴细胞或 B 淋巴细胞，最终产生各种自身抗体。糖皮质激素、免疫抑制剂治疗能有效调节相关免疫活动，有效减少淋巴细胞渗透、纤维母细胞活性、细胞因子的释放以及黏多糖的合成与聚积。

糖皮质激素作为重要的免疫调节剂，在甲状腺突眼中可单独使用或结合免疫抑制剂、局部放射、外科手术等方法联合使用。第二军医大学附属长征医院对 18 例活动性甲状腺眼病患者分组分别单药予以奥曲肽 （100μg， 8 h/次）、 ** （60 mg/d 2 周， 40mg/d 2 周，30mg/d 4 周， 20mg/d 4 周）治疗 12 周，两组总有效率 （显效 + 有效） 相似，对无效患者 12 周单药治疗结束后予以联合治疗，获得有效，耐受性优于单用**。类固醇在调节免疫的同时，能有效减轻水肿、眼神经损害及减压手术后的炎症反应。糖皮质激素的使用方法包括口服、静脉滴注、球后注射等。对于严重的急性突眼或者累及视神经的突眼，大剂量糖皮质激素冲击治疗非常必要。但是需要较长期的逐渐减量，否则病情容易反弹。同时，要注意糖皮质激素长期使用的副反应，适当予以质子泵抑制剂、二磷酸盐等对症药物。当连续使用 3~4 个月无明显好转时，可考虑与局部放射或环孢素等联合治疗。

放射治疗能有效抑制对射线敏感的眼部淋巴细胞及纤维母细胞的活动，然而它的作用仅在疾病活动期效果较佳，可能由于活动期细胞增生活跃，对放射更敏感。与单纯使用糖皮质激素相比较，其作用持续时间较长，而两者合用效果均比单用要佳。目前局部放射治疗的具体机制我们尚不清楚，使用上也有争议，不过在常规剂量内，不良反应如白内障、放射性视网膜病的发生相当罕见。

免疫抑制剂常与糖皮质激素联合使用，较为经典的有环孢素以及尚在疗效观察阶段的依那西普、雷帕霉素、利妥昔单抗等药物。例如利妥昔单抗作为一种单克隆抗体，能与成熟 B 细胞表面表达的 CD20 黏合，从而阻断 B 细胞的活化与分化，但在绝大部分 B 细胞祖细胞和血浆细胞中无表达，不影响干细胞分化为 B 细胞及浆细胞产生免疫球蛋白。对 165 例 TAO 伴弥漫性甲状腺肿大的患者随机分为 5 组，在口服常规抗甲状腺治疗的同时接受甲泼尼龙、环磷酰胺静脉滴注冲击治疗，除对照组外分别予以治疗间隔期甲状腺局部注射**、**联合环磷酰胺、**联合环磷酰胺加环孢素、奥曲肽，发现随着局部注射免疫抑制剂品种的增加，患者有效率明显增加，静脉冲击联合免疫抑制剂局部注射治疗 TAO 疗效显著，比单纯静脉冲击佳。在使用过程中，要密切监测患者相关指标，避免血清病、感染等不良反应。

除了经典的糖皮质激素等治疗方案，也有一些新型制剂逐渐被用于临床，发表于 《新英格兰医学杂志》 的一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，共纳入 159 例轻型甲状腺眼病患者，随机给予硒制剂 （100μg/d， 2 次/d） 和己酮可可碱 （600 mg， 2 次/d） 或安慰剂治疗 6 个月，停药后观察 6 个月。结果显示，硒可改善患者生活质量，减轻眼部炎症，减缓眼病进展，另外各组临床活动评分均下降，尤其是硒治疗组， 12 个月随访仍显示有效。近两年对于 TAO 相关的细胞因子、趋化因子、细胞表面表达蛋白等的研究也取得了一些突破性的进展。例如 CD90 在眼部纤维母细胞中的表达与脂肪组织生成的相关性，干扰素 （IFN）-γ 诱导 CD40 高表达结合 C154 配体促进 IL-6、 IL-8、 PGHS-2 和透明质酸的合成，血小板源生长因子在 TAO 患者眼组织中升高， B 细胞本身份泌的一些细胞因子如白介素- 6、 肿瘤坏死因子-α 和淋巴毒素等，在 TAO 发病中都起了重要作用，为未来的治疗提供了新的思路。

3 小结

在甲状腺突眼的发生发展过程中，遗传因素、环境因素、各类细胞因子、细胞表面蛋白等都起着重要的作用，目前临床的治疗除了外科手段缓解患者临床症状外，经典的糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗的研究已经逐渐深入及成熟，临床医师在使用过程中对于用药的时机、剂量、不良反应的及早预防等方面均积累了较为丰富的经验。在了解这些经典治疗作用机制的同时我们也发现了很多新的影响因素，环境因素中的吸烟、病毒感染， CD40、 CD90 等影响因子都为治疗提供了新的研究靶点。随着免疫机制的深入研究，相信我们能发现更有效的方法持久缓解甚至治愈甲状腺突眼。

作者：上海长征医院内分泌科    陆晓敏，石勇铨

    来源：中国实用内科杂志，2015，35（7）：557-560