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4.1 第一节 抗结核病药 4.1.1 第一线抗结核病药 异烟肼 【抗菌作用及作用机制】 对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用,是治疗活动性结核的首选药物。 作用机制至今尚未完全阐明,目前的几种观点:1.通过抑制结核杆菌脱氧核糖核酸(DNA)的合成发挥抗菌作用;2.通过抑制分支菌酸的生物合成,阻止分支菌酸前体物质长链脂肪酸的延伸,使结核杆菌细胞壁合成受阻而导致细菌死亡;3.异烟肼与对其敏感的分枝杆菌菌株中的一种酶结合,引起结核杆菌代谢紊乱而死亡。 【体内过程】 口服或注射均易吸收,并迅速分布于全身体液和细胞液中。大部分在肝脏内乙酰化为无效的乙酰异烟肼和异烟酸,少部分以原型从尿中排出。 【临床应用】 对各种类型的结核病患者均为首选药物。对早期轻症 肺结核或预防用药时可单独使用,规范化治疗时必须联合使用其他抗结核病药,以防止或延缓耐药性的产生。对粟粒性结核和结核性 脑膜炎应加大剂量,延长疗程,必要时注射给药。 【不良反应】 神经系统毒性,肝脏毒性,可发生各种皮疹、 发烧、胃肠道反应、粒细胞减少、血小板减少和溶血性 贫血,用药期间亦可能产生脉管炎及 关节炎综合征。 【药物相互作用】 1.异烟肼为肝药酶抑制剂,可使双香豆素类抗凝血药、苯妥英钠及交感胺的代谢减慢,血药浓度升高,合用时应调整剂量。 2.饮酒和与利福平合用均可增加对肝的毒性作用。 3.与肾上腺皮质激素合用,血药浓度降低。与肼屈嗪合用则毒性增加。 利福平 【抗菌作用】 抗菌谱广且作用强大,对静止期和繁殖期的细菌均有作用,能增加链霉素和异烟肼的抗菌活性。 【体内过程】 口服容易吸收,穿透力强,体内分布广,包括脑脊液、胸腹水、结核空洞、痰液及胎盘。主要在肝脏代谢为去乙酰基利福平。从胃肠道吸收以后,由胆汁排泄,进行肠肝循环。 【临床应用】 与其他抗结核药联合使用可治疗各种类型的结核病,包括初治及复发患者。也可治疗 麻风病和耐药金葡菌及其他敏感细菌所致 感染。因利福平在胆汁中浓度较高,也可用于重症胆道感染。此外,利福平局部用药可用于 沙眼、急性 结膜炎及病毒性 角膜炎的治疗。 【不良反应】 胃肠道反应,肝脏毒性,“ 流感综合征”, 个别患者出现皮疹、药热等重症反应。偶见疲乏,嗜睡、头昏和运动失调等。此外,动物实验证实该药有致畸作用,故禁用于妊娠早期妇女。 【药物的相互作用】 利福平是肝药酶诱导剂,可加速自身及许多药物的代谢,合用时注意调整剂量。 乙胺丁醇 【抗菌作用】 对繁殖期结核杆菌有较强的抑制作用。 【体内过程】 口服吸收快,并广泛分布于全身组织和体液,但脑脊液浓度较低。大部分以原形经肾排泄,少部分在肝脏内转化为醛及二羧酸衍生物由尿液排出,对肾脏有一定毒性,肾功不良时应慎重使用。 【临床应用】 用于各型肺结核和肺外结核。与异烟肼和利福平合用治疗初治患者,与利福平和卷曲霉素合用治疗复治患者。特别适用于经链霉素和异烟肼治疗无效的病人。 【不良反应】 乙胺丁醇在治疗剂量下一般较为安全,但连续大量使用2~6个月可产生严重的毒性反应。偶见胃肠道反应、 过敏反应和高尿酸血症。 链霉素 第一个有效的抗结核病药,在体内仅有抑菌作用,疗效不及异烟肼和利福平。穿透力弱,不易渗入细胞、纤维化、干酪化病灶,也不易透过血脑屏障和细胞膜,因此对结核性脑膜炎疗效最差。结核杆菌对链霉素易产生耐药性,且长期使用耳毒性发生率高,只能与其他药物联合使用,特别是重症肺结核几乎不用链霉素。抗菌机制、不良反应详见42章。 吡嗪酰胺 口服易吸收,体内分布广。大部分在肝脏水解成吡嗪酸,并羟化成为5-羟吡嗪酸,少部分原形药通过肾小球滤过由尿排出。吡嗪酰胺在酸性环境下对结核杆菌有较强的抑制和杀灭作用。吡嗪酰胺单独使用易产生耐药性,与其他抗结核病药无交叉耐药性,与异烟肼和利福平合用有协同作用,是联合用药的重要成分。长期、大量使用可发生严重的肝脏损害,出现转氨酶升高、 黄疸甚至肝坏死。此外尚能抑制尿酸盐排泄,诱发 痛风。 4.1.2 第二线抗结核病药 对氨基水杨酸钠 口服吸收良好,可分布于全身组织和体液(脑脊液除外)。对氨基水杨酸钠主要在肝脏代谢从肾脏排出。对氨基水杨酸钠仅对细胞外的结核杆菌有抑菌作用,抗菌谱窄,疗效较一线抗结核药差。其作用机制不清,一般认为是由于对氨基水杨酸钠可竞争抑制二氢蝶酸合酶,阻止二氢叶酸的合成,从而使蛋白质合成受阻,抑制结核杆菌的繁殖。细菌对对氨基水杨酸钠亦可产生耐药性,但较链霉素轻。临床上主要与异烟肼和链霉素联合使用,延缓耐药性产生,增加疗效。对氨基水杨酸钠不宜与利福平合用,因其可影响利福平的吸收。常见不良反应为胃肠道反应及过敏反应,长期大量使用可出现肝功能损害。对氨基水杨酸钠水溶液不稳定,见光可分解变色。 乙硫异烟胺 异烟酸的衍生物。单用易发生耐药性。不良反应较多且发生率高,以胃肠道反应常见,表现为食欲不振、恶心、呕吐、 腹痛和 腹泻,患者难以耐受。故仅用于一线抗结核药治疗无效的患者,并且需联合使用其它抗结核药。孕妇和12岁以下儿童不宜使用。 卷曲霉素 多肽类抗生素。抗菌机制是抑制细菌蛋白质合成。单用易产生耐药性,且与新霉素和卡那霉素有交叉耐药性。临床用于复治的结核病人。不良反应与链霉素相似,但较链霉素轻。 环丝氨酸 通过阻碍细菌细胞壁的合成对多种革兰阳性和阴性菌有抗菌作用,抗结核作用弱于异烟肼和链霉素。不易产生耐药性和交叉耐药性。主要不良反应是神经系统毒性反应、胃肠道反应及发热。临床用于复治的耐药结核杆菌患者,并应与其他抗结核药联合使用。 4.1.3 新一代抗结核病药 利福定 抗菌作用强大,抗菌谱广。其抗结核杆菌能力强于利福平,对麻风杆菌的抑制作用也优于利福平。其抗菌机制、耐药机制与利福平相同,不良反应与利福平相似。利福定与利福平有交叉耐药现象,故不适用于后者治疗无效患者。一般情况下利福定与异烟肼、乙胺丁醇等合用,可延缓耐药性的产生。但稳定性差,易改变晶形而失效,且复发率也较高,现已少用。 利福喷汀 抗菌强度为利福平的七倍。具有一定的抗 艾滋病(AIDS)能力,显示了比较强的应用前景。由于其在临床使用的时间不长,对其疗效和不良反应的认识尚需要更多的病例观察和评价。 司帕沙星 第三代氟喹诺酮类的代表药物,抗菌谱广,对G+、G-、厌氧菌、支原体、衣原体、分枝杆菌均有较强的杀灭作用。抗菌机制为抑制细菌DNA回旋酶。对于有多种耐药性的菌株均有效。其严重不良反应为光敏反应,宜慎用。 4.1.4 抗结核药的应用原则 从群体角度,旨在通过 化疗缩短感染期,降低感染率、患病率及死亡率。就个体而言,是为了达到临床和生物学治愈的目的。合理化疗是指早期、适量、联合、规律及全程用药。 4.2 第二节 抗麻风病药 [TOP] 4.2.1 氨苯砜 【作用与应用】 治疗麻风的首选药物,抗菌谱与磺胺类药相似。抗菌机制可能与磺胺相同。氨苯砜单用易产生耐药性,与利福平联合使用可延缓耐药性的产生。治疗时以小剂量开始直至最适剂量为止,治疗过程中不应随意减少剂量或过早停药。 【体内过程】 口服吸收缓慢而完全,广泛分布于全身组织和体液。药物在小肠吸收后通过肝肠循环重吸收回血液。氨苯砜可经胆汁排泄,亦可在肝脏内乙酰化后从尿中排出。 【不良反应】 溶血性贫血和发绀,高铁血红蛋白血症。口服可出现胃肠道反应、 头痛及周围神经病变、药热、皮疹、血尿等。对肝脏亦有一定毒性。此外,治疗早期或药物增量过快可引起“砜综合征”,表现为发热、不适、剥脱性 皮炎、黄疸伴肝坏死、淋巴结肿大、贫血等。 4.2.2 其他药物 氯法齐明 对麻风杆菌有抑制作用,与氨苯砜或利福平合用治疗各型麻风病。主要不良反应是使皮肤及代谢物成红棕色。 巯苯咪唑 新型抗麻风药,疗效较砜类好。其优点是疗程短,毒性小,不易蓄积,病人易于接受。亦可产生耐药性,不良反应为局限性皮肤骚痒和诱发“砜综合征”。 巯苯咪唑适用于治疗各型麻风病及砜类药物过敏者。 利福平 杀灭麻风杆菌作用较氨苯砜快,毒性小,一般作氨苯砜联合应用的药物使用。 大环内酯类药物如罗红霉素、克拉霉素亦具有抗麻风菌作用,且不良反应轻,患者容易接受。 |