乳腺癌卵巢癌突变类型和定位不同影响发病风险

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    美国一项观察性研究通过对1937-2011年发现的，来自6大洲、33个国家、55个中心的19581例BRCA1突变携带者和11900例BRCA2突变携带者，基于突变类型、功能和核苷酸位置，评估其发生乳腺癌和卵巢癌的风险比（HR）以及乳腺癌对卵巢癌风险比的比值（RHR），发现BRCA1/2携带者基因突变的类型和定位不同，其发生乳腺癌和卵巢癌的风险各异。论文4月7日发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。

    BRCA1

    BRCA2

    ■专家点评

    BRCA突变诊断的新要求――定性与定位（复旦大学附属肿瘤医院肿瘤妇科 吴小华）我们已知胚系细胞BRCA基因突变与遗传性乳腺癌和卵巢癌存在相关性，而且BRCA1/2突变检测技术成熟，但我们面临的困惑是：其基因变异的意义何在？如何解读检测出的基因图组数据？怎样利用这些数据对每个突变携带者进行有效的评估并决定预防干预措施？JAMA发表的这项研究为回答上述问题提供了非常有用的信息，可帮助指导遗传咨询和临床处理。

    BRCA1和BRCA2具有较长的基因序列，并且其突变散布于整个编码区及每个外显子两侧的内含子序列，使得BRCA1/2突变的分析复杂化。根据乳腺癌信息中心网站数据库的数据，BRCA1和BRCA2分别存在1785种和2011种不同的突变、多态性和其他遗传变异。大多数具有临床意义的有害突变为无义突变，少数为错义突变。此外，近年来的一些研究通过DNA测序的方法发现，部分家族性乳腺癌患者存在BRCA1/2基因片段的重排，而重排导致的BRCA1/2功能改变是此前常规基因突变检测方法所不能发现的。

    该研究基于31481例乳腺癌或卵巢癌BRCA1/2有害突变的关联分析，确立了每种突变的患病风险率、患病的特异性突变区域以及无意义关联衰变（NMD）的患病差异。BRCA1突变携带者患卵巢癌的风险（17%）明显高于BRCA2突变携带者（8%）；在BRCA1基因定位了1个OCCR而在BRCA2基因定位了2个OCCR.这一结果提示我们，对于存在BRCA1突变的妇女，或者其突变部位在OCCR者，根据风险需要进行预防性卵巢切除或口服避孕药。相反，在BCCR区域突变者，则可考虑预防性乳腺切除。

    此项回顾性研究是能找到BRCA突变类型和定位与卵巢癌和乳腺癌患病差异的相关性，但仍存在着诸多不足，如病例选择的不均衡等；其结论也有待进一步验证和细化，尤其是只了解基因突变区域与卵巢癌或乳腺癌相关，但尚不清楚这种特殊区域基因突变导致功能改变的确切机制。中国的BRCA检测研究刚处于流行病学调查阶段，本研究为今后我国乳腺癌和卵巢癌的遗传咨询提供了依据，同时对BRCA突变诊断提出新的要求――突变的定性和定位。希望日后我国能发现有中国人群特性的新的有诊断价值的突变位点。

    精确关联为基因风险评估提供参考（中国医科大学附属第一医院乳腺外科 毛晓韵 金锋）美国宾夕法尼亚大学医学院流行病学科学家里贝克（Rebbeck）教授在JAMA发表的一项研究显示，BRCA1和BRCA2基因上特定位点的特定类型的突变，可改变乳腺癌或卵巢癌的风险。目前已知BRCA1/2基因的突变与乳腺癌和卵巢癌的发病风险紧密相关，但精确的关联程度还不确定。

    这项研究包括了来自全球33个国家的19581例BRCA1突变携带者和11900例BRCA2突变携带者，其致力于探索BRCA1和BRCA2突变位点和功能区域与乳腺癌和卵巢癌发病风险的关系。通过对不同突变位点及类型致癌风险比的分析，研究者发现罹患乳腺癌和卵巢癌的风险会因BRCA1/2的突变类型和位置而异。BRCA1基因中含有3个BCCR,其中之一是在1个高度保守的结构域（RING），与乳腺癌的风险增加有关；BRCA1含有的唯一的OCCR在11号外显子中。BRCA2包含3个BCCR和2个OCCR.该研究还发现如果BRCA1突变携带者有错义突变、原始基因突变或无义突变，导致其生成截短的蛋白质，那么这类女性的乳腺癌的风险从59%上升到69%;如果BRCA1基因突变携带者有基础突变，则其卵巢癌的风险从34%下降到26%.研究者在讨论中写到，“本研究只是明确BRCA1/2突变类型和位置造成癌症风险差异的初步研究。”作者也试着对其观察到的相关性进行更多机理分析，以期为BRCA1/2突变携带者的临床风险评估提供重要资讯。

    无疑，这项研究是对BRCA1/2突变位置和突变类型相关风险差异进行精确关联的一步，这可以为BRCA1/2携带者风险评估提供重要的信息，但仍需要进一步的研究以确定这些不同的BRCA1/2基因突变所导致的确凿的风险，以及这些BRCA1和BRCA2突变差异可能怎样影响治疗决策制定和预防原则，这对于未来如何正确的解释BRCA1/2基因筛查的结果非常重要。

    在本次研究入组的BRCA1和BRCA2突变携带者中，白种人分别为16481例（84.2%）和10014例（84.2%），非裔、亚裔、拉丁美洲裔、犹太人和其他人种均仅占15.8%.这提示此次研究结果或对白种人群更为可信，而BRCA1/2突变类型在亚洲人中的意义还值得进一步实验性研究。