肺泡蛋白沉积症

老*驼

肺泡蛋白沉积症（PAP）主要于中年发病，可以是特发性的，也可以继发于吸入性暴露，恶性血液病，或免疫缺陷等少见原因。目前的研究理论认为肺表面活性物质平衡与肺的免疫功能受损是PAP的主要发病机制。PAP的临床症状是多样的，从轻微的渐进性呼吸困难道呼吸衰竭。其与吸烟有很强的相关性。

    PAP主要的CT影像特征是“铺路石” 征（由弥漫性磨玻璃影及其内部的平滑增厚的小叶间隔组成），并常常伴有小叶状或地图样正常区。铺路石征的放射学鉴别诊断包括源性肺水肿，肺炎，肺出血，弥漫性肺泡损伤，癌性淋巴管炎。明确诊断需要行肺活检或支气管肺泡灌洗液检查，可以看到肺泡内可溶于胆固醇的蛋白样物质和嗜酸性小体的沉积。对症治疗包括全肺灌洗，以及其他的一些方法。新疗法主要针对比较明确的免疫缺陷，并取得了一定的临床成效。

    肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种病因不明的罕见疾病，病理特点是肺泡内充满主要含磷脂和蛋白质的过碘酸雪夫（Periodic acid-Schiff，PAS）染色阳性颗粒状物质。PAP的自然史不明，临床病程变化多端，病变或保持稳定或自发缓解，或进展出现呼吸衰竭。容易并发肺部感染（有时为条件致病菌）是此病的一个重要特征。

    临床上可将PAP分为3类：先天性、继发性和原发性。先天性PAP包括一组不同种类的疾病，是由于编码表面活性蛋白B、C或作为粒细胞巨噬细胞集落**因子（GM-CSF）受体的8c链的基因突变所致致，婴幼儿较多见。继发性PAP的发生与导致呼吸功能损害或肺泡巨噬细胞数量减少等因素有关，包括；多种出血性恶性肿瘤、免疫抑制剂、接触无机粉尘（如二氧化硅、铝、钛）或有毒气体、某些慢性感染、卡氏肺囊虫、骨髓及骨髓外增殖性疾病等。原发性PAP于1958年首例报道至今，仍是一种充满神秘感的病变。
   1 流行病学

    原发性PAP的发病率约为0.37／10 000，并且占所有PAP患者的90％。诊断年龄平均39岁。大多数患者为男性。72％有吸烟史。男性患者占优势可能和曾经频繁吸烟有关。

    2 发病机制

    本病的发病机制至今仍不清楚。最初，大家认为是吸人性物质（如硅）或感染性因素增加了肺泡内衬自然物质的产生，从而导致PAP。但是，在大多数PAP患者的肺穿刺活检标本中未能发现此类物质，所以并不支持这种观点。原发性PAP和吸烟密切关联的现象提示这两者之间可能存在某种关系，但有关这种关系的更多证据却没有。

    目前认为本病的发病机制可能为：①肺泡Ⅱ型上皮细胞肥大增生，板层体分泌过剩，排人至肺泡腔内不能及时清除。②表面活性物质的增多，**巨噬细胞增生，并大量吞噬肺表面活性物质。巨噬细胞裂解，将细胞内容物质释入到肺泡腔。③GM-CSF的缺乏。④可能与吸入有害物质有关，如大量绝缘纤维材料、硅、铝等。⑤抗GM-CSF的抑制性抗体异致肺泡巨噬细胞的功能缺陷，使肺表面活性物质清除减少。

    3 临床表现

    男性多于女性，男女之比约2.5：1。本病任何年龄均可发病。从婴儿到70岁老人，但30～50岁的中年人常见，约占病例总数的80％。

    本病的临床表现差异很大，有的可无任何临床症状，仅在体检时发现，此类约占1／3；约有1／5的患者则以继发性肺部感染症状为首发表现，有咳嗽、发热、胸部不适等；另有约1／2的患者隐袭起病，表现为咳嗽、呼吸困难、乏力，少数病例可有低热和咯血，呼吸道症状与肺部病变受累范围有一定关系。体格检查一般无特殊阳性表现。临床体征与胸部X线表现不平衡是本病的特征之一。肺底有时可闻及少量捻发音，重症患者可出现紫绀、杵状指。
4 影像学表现

    4.1 一般表现   胸片的表现多种多样，阴影可出现在临床症状之前。最常见的阴影为：以肺腺泡为基本单位的肺突变阴影，即主要显示肺泡性浸润。从两种下肺开始，沿肺纹理有粗糙的结节状阴影，大小不一，随疾病的发展可相瓦融合。肺泡性浸润主要表现为两肺广泛的结节、斑片、大片实变影和玻璃影，部分斑片影与周围正常肺实质的分界锐利，形成地图样改变。间质异常主要表现为线状、网状影及小叶间隔增厚影，小叶间隔增厚常出现于磨玻璃样改变区，形成碎石路样表现。

    胸片是诊断PAP的一项基本检查，但胸部CT既能显示肺部浸润，又能显示间质异常，在评价病灶分布范围、病变类型（腺泡型或间质型）方面比胸片优越。CT特别是高分辨率CT（HRCT）的应用，对于PAP有更深刻更全面的认识，可评价疾病的严重程度和对治疗的反应。HRCT能准确观察病变的形态和分布，但往往在PAP发展的中晚期才具有特征性表现。PAP典型的胸部HRCT表现（如地图样表现、碎石路样表现）与病理改变一致，具有一定的特征性，是临床诊断的有用方法，其对PAP早期的诊断和鉴别诊断价值则有待于进一步评价。

    就影像学改变而言，PAP需与肺炎（支气管肺炎、真菌性肺炎、卡氏肺孢子虫肺炎）、肺结核、肺泡细胞癌、特发性肺间质纤维化、过敏性肺泡、尘肺、结节病、肺含铁血黄素沉着症、肺泡微石症等鉴别。

    4.2 动态变化   PAP影像学早期表现为范围较小的斑片状阴影（地图样表现），肺体积正常；如果病情进展，斑片状阴影逐渐增大融合，集中在肺野中央自肺门向外放射（肺水肿样表现），或形成以两种、下肺野外围为主的粗大网状影，肺野呈磨玻璃样改变（间质纤维化样表现），肺体积逐渐缩小（肺实变样表现）Ⅲ]。近胸膜处病变少见。

   4.3 影像学与临床的关系    就影像学与临床的关系而言，PAP最主要的特点就是影像学的异常表现和临床表现的严重程度经常不成比例，即影像学和体征分离的现象。但影像学改变范围和严重程度与肺部受损程度密切相关。

    当病变<全肺1／4时，影像学常表现为地图样或碎石路样改变，常无临床表现，动脉血气分析和肺功能检查（pulmonary{unction test，PFT）可能正常。本病进展缓慢，即使临床过程进行性恶化的PAP，影像学表现出现大片状阴影（如肺水肿样表现或间质纤维化样表现），如果不合并肺部感染，患者除了咳嗽、胸闷外，日常生活仍可以基本维持。但是活动时呼吸困难加重，可出现动脉血气分析异常，如低氧血症和呼吸衰竭。一旦进入大面积肺实变期，则出现明显的临床症状，如平静状态下出现的呼吸困难，动脉血气分析示PaO2<60 mm Hg。本病一般不出现PaCO2升高，如有升高则提示病情危重。PFT表现为限制性通气功能障碍。

    国外研究提示，PAP患者CT／HRCT和胸部平片所显示的肺部病变（磨玻璃样病变）的范围、严重性与PFT显示的限制性通气功能障碍、低氧血症的关系非常密切，尽管CT／HRCT与肺功能的关系更为紧密，但是胸部平片的表现足以满足随诊的要求。可见PAP患者的影像学表现足以反应肺功能或血气分析所代表的肺部受损程度。
  5 实验室检查

    原发性PAP的常规血细胞计数、血生化和尿常规检查结果通常无特殊。典型的实验室异常包括红细胞增多症，高丙种球蛋白血症和血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，后者经常轻度升高，或许可以成为反应疾病严重程度的一种有用的标记物。据报道，约25％的PAP患者血清LDH升高，最高可达正常值的2～3倍，而其他肺部弥漫性疾病很少有LDH增高2倍以上，提示血清LDH测定对PAP诊断有一定参考价值∽3唱引。国内的研究认为LDH水平与肺泡一动肺氧压差（A—aDO。）相关。可以反应PAP的疾病严重程度。

    此外，癌胚抗原、细胞角蛋白19、黏液素KL一6等的预测价值皆不明确。近年来国内外学者对PAP患者的肺表面活性物质蛋白一A（SP—A）、SP-D浓度进行测定（用抗SP的单克隆抗体检测），发现SP—A、SP-D在PAP患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）、血清中都明显增高，而且有较好的特异性。痰中SP—A的浓度是正常人的400倍。sP—A、sP—D的检测有望成为诊断PAP的一个新的有效手段。尤其适用那些对肺活检有禁忌的人。近年来有学者发现在原发性PAP患者血清中存在GM-CSF的中和性自身抗体，

    对原发性PAP诊断的敏感性为100％，特异性为98％，因此血清GM—CSF抗体检测可作为诊断原发性PAP的血清学指标之一。

6 PFT
    PFT可以评估疾病的严重程度、进展情况以及治疗的效果。PFT可能正常。但是典型者表现为限制性通气功能障碍，伴有用力肺活量和肺总量的轻度受损，以及不成比例的、严重的一氧化碳弥散能力的下降。如果患者吸烟，可以合并阻塞性通气功能障碍。动脉血气分析显示低氧血症，A-aDO2增加，这主要是由于肺泡充满表面活性物质而不能进行有效的通气，引起右向左分流增加所致。通气灌注不匹配和肺内分流导致A—aDO2的增加，是产生低氧血症的病理生理基础。A—aDO2值的大小及其在运动后的变化同样可以预测肺功能受损的程度，如果Pa02>70 mm Hg或者A—aD02<40 mm Hg，提示患者自行缓解的可能性较大，反之，患者的病情有可能进展得较快。
   7  BALF
    临床和影像学的发现经常提示PAP的诊断。虽然支气管肺泡灌洗（BAL）在临床上已经应用多年，但对结节病、肺间质纤维化及嗜酸性肺浸润等肺部弥漫性疾病的诊断价值仍有限。主要原因是上述疾病的肺泡灌洗液无特异性。但是，PAP的BALF则是惟一的。到目前为止，还没有发现其他疾病的灌洗液与PAP相似。理论上讲，BALF对诊断PAP是特异的。而且，BAL检查较开胸或胸腔镜活检风险小，费用低。因此，临床上对怀疑PAP的患者应进行BAL检查，以早期作出诊断。

    如果肉眼观察BALF呈牛奶样，静置后有黄色沉淀析出，基本上就可以作出诊断。在约75％的可疑病例中，通过该检查能够明确诊断。但是，BAL检查时，由于无压力，又无震荡，所以灌洗出的液体往往颜色较淡，仅凭肉眼是不能作出诊断的。自1958年Rosen等首次报道本病以来，临床上一直都采用PAS染色阳性诊断PAP。PAP的BALF标本涂片PAS染色阳性，含有大量泡沫样肺泡巨噬细胞或类单核细胞的肺泡巨噬细胞及数递增加的淋巴细胞。其他类型的炎症细胞则相对较少。同时存在大量PAS染色阳性的非细胞性、嗜酸性颗粒状物质与表面活性蛋白水平升高。电镜下有较多的板层体，偶可发现吞噬板层体的巨噬细胞。

    8 组织活检和病理学检查

    8.1 经纤维支气管镜肺活检（TBLB）  综合文献报道，TBLB的诊断阳性率为29％～100％。这主要与操作者选择的靶部位及能否取到病变部位有关。有学者对6例PAP患者进行TBLB，其中5例得到确诊，仅1例因标本较小未能诊断，改行开胸肺活检。TBLB操作方便，患者痛苦，阳性率高，有可能取代大部分开胸肺活检。

    8.2 开胸肺活检  开胸肺活检对疾病的诊断确切，但患者的损伤比较大。在疾病早期，如果能通过BAL或TBLB获得诊断，则不选择开胸肺活检。在疾病的晚期，如果病情十分严重，患者往往不能耐受纤维支气管镜检查和开胸肺活检，可选择在全麻下全肺灌洗的方法，既是诊断，同时也是治疗方法，对患者更为有利。

    8.3 病理特点  肺活检是诊断PAP的金标准，但是它并不是必需的诊断步骤，而且也存在采样误差导致的假阴性结果。光镜所见肺实质结构保持完好，除非合并感染。支气管和肺泡壁一般正常，但是有时会由于淋巴细胞浸润或纤维化而增厚。典型的表现是肺泡上皮和间质细胞正常，但肺泡内充填着无定形PAS染色阳性颗粒，未被破坏和正在退化中的巨噬细胞很明显。病理过程可能为弥漫性或局限性，可能进展，亦可能稳定，或自行消失。最常受累的是肺摹底部和后部，偶尔侵犯前段。胸膜和纵隔不受影响。

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学习了！！！