恶性血液病患者侵袭性真菌病初级预防的现状与未来

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侵袭性真菌病（IFD）在恶性血液病化疗和移植患者中发病率和病死率很高，严重影响患者的预后。抗真菌初级预防（PAP）是指在具有发生IFD 高危因素的患者中，在出现感染症状、感染的微生物学标志或影像学标志前预先应用抗真菌药物以预防真菌感染的发生。PAP能降低IFD 发生率和相关死亡率，减轻患者经济负担，改善预后，其有效性和必要性已经得到了共识，被各国指南推荐应用。

初级预防对象恶性血液病患者是否需要初级预防基于所患疾病及其发生IFD 的危险度分层。目前指南推荐的对象多为AML /MDS 诱导缓解化疗和异基因移植患者，亦有AML 挽救性化疗、ALL 接受高强度化疗、恶性淋巴瘤挽救性化疗、alemtuzumab治疗的淋巴增殖性疾病等患者初级预防的报道。

2014 年文献报道了急性白血病患者基于危险分层的抗真菌治疗策略，化疗前通过评估宿主对标准化疗的耐受性、白血病的难治性、治疗相关毒性和机会性真菌感染的暴露危险将患者分为IFD 高危、中危、低危组，根据分层采取不同预防策略，并跟踪化疗后的反应，及时调整方案，从而实现个体化治疗。

对于恶性淋巴瘤挽救性化疗患者，原发难治性、接受过两疗程以上方案的化疗、既往中性粒细胞计数≤500/μl是预计IFD 发生的***危险因素，分别1~2分。IFD危险积分＜3分为低危组，≥3分为高危组，IFD发生率分别为0.19%和9．0%，建议对高危组进行初级预防。

根据恶性血液病化疗和移植患者IFD危险度分层进行初级预防的等级推荐非常必要，急性白血病或MDS初次诱导缓解或再诱导缓解化疗（ⅡA）、重度GVHD（激素依赖或无效或3~4 级）（ⅡA）、广泛型慢性GVHD （ⅡA）、异基因移植患者预计粒缺时间大于14 d （ⅢC）为高危对象，强烈推荐初级预防，并应用抗菌谱覆盖霉菌的药物。部分自体移植患者（ⅡC）、异基因移植患者预计粒缺时间小于14 天（ⅡA）、淋巴瘤接受高强度/加大剂量化疗（ⅣD）为中危对象，推荐应用具有抗念珠菌活性的药物。而淋巴瘤标准化疗（ⅢC）、慢性粒细胞白血病（ⅢC）、其他骨髓增殖性肿瘤（ⅢC）均为低危对象，无需预防。并且强调患者的危险度分层是动态变化、阶段性、与血液病治疗相关的，要不断评估和调整预防策略。

一、初级预防用药

欧洲EORTC /IFICG 标准和ECIL 指南、美国MSG 标准和IDSA 指南、中国血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第四次修订版）推荐用于化疗中中性粒细胞缺乏患者及异基因造血干细胞移植患者的抗真菌初级预防药物包括氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑，移植患者还包括米卡芬净和卡泊芬净。伏立康唑和两性霉素B未被推荐。

德国血液肿瘤感染疾病工作组推荐泊沙康唑用于AML /MDS 诱导缓解化疗及合并有GVHD的异基因移植患者的IFD 预防（ AⅠ）。伏立康唑（ BⅠ）、米卡芬净（ BⅠ）、氟康唑（ BⅠ）和泊沙康唑（ BⅡ）均作为B 级推荐用于异基因移植患者植入前。吸入脂质体两性霉素B 联合氟康唑可用于长期粒细胞缺乏患者（ BⅢ）。

唑类（ Azoles）

唑类用于初级预防整体疗效优于棘白菌素类和多烯类，占到预防用药的90% 以上，也是被指南推荐最多、适用对象最广的药物。整体上，二代唑类（泊沙康唑、伏立康唑）因抗菌谱广，预防效果优于一代唑类（氟康唑、伊曲康唑）。在AML/MDS患者中，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑初级预防后bIFD 发生率分别为25%、16%、14%、3%。伏立康唑/泊沙康唑较氟康唑/伊曲康唑能显著降低bIFD 累积发生率及经验抗真菌治疗率，且泊沙康唑具有更好的经济性。

氟康唑（ Fluconazole）

氟康唑是经典的初级预防用药，曾大大降低了IFD的发生率和死亡率。但随着真菌流行病学的不断演变，氟康唑作为预防用药突出的问题是抗菌谱窄及耐药菌株的不断增多。研究表明，对减低预处理的异基因移植患者氟康唑预防与不预防的IFD 发生率无差异，且87%的IFD为曲霉菌感染，仅有2例为念珠菌。因此，不推荐氟康唑用于AML /MDS 接受减低预处理方案的异基因移植患者，亦不推荐用于血液病化疗IFD 高危患者，仅推荐用于低中危患者，并且在一项预防止疗的共识中未被提。

有研究显示在AML 第一次巩固化疗患者中，氟康唑较泊沙康唑或伏立康唑具有成本效益优势，但巩固化疗患者是否需要预防有待商榷。综上可见，氟康唑在初级预防中的作用有所减弱，移植患者和化疗高危患者均不建议应用，目前主要用于评价其他药物预防疗效的对照组用药。

伊曲康唑（ Itraconazole）

伊曲康唑有口服剂型和静脉剂型，前者包括口服液和胶囊。研究显示，与氟康唑相比，伊曲康唑未表现出更好的优越性。在不同疗程和剂型方面的研究显示，移植后患者应用伊曲康唑预防IFD 至+ 30和+ 90 d相比，+ 90 d bIFD发生率无明显差异，静脉用药较口服用药bIFD发生率显著降低，其预防疗效与血药浓度高度相关。

伏立康唑（ Voriconzole）

伏立康唑目前未被指南推荐用于恶性血液病患者IFD 的初级预防，但因其具有抗霉菌活性，且有口服和静脉两种剂型，可作为泊沙康唑口服生物利用度受影响的患者的替代用药。研究显示，伏立康唑和氟康唑用于异基因移植患者IFD初级预防的移植后180 天无真菌感染存活率、副反应发生率相近，但伏立康唑组表现出bIFD 更少、曲霉菌感染更少、经验抗真菌治疗更少的趋势，表明伏立康唑用于移植患者的IFD初级预防是安全有效的，且因其具有抗霉菌活性，更适用于曲霉菌感染高发的移植中心，具有成本效益优势。与伊曲康唑相比，伏立康唑表现出较好的耐受性。然而，伏立康唑的肝肾毒性、通过肝细胞色素P450 系统代谢而易产生药物相互作用及价格昂贵限制了其作为IFD 初级预防的应用。

泊沙康唑（ Posaconazole）

泊沙康唑预防的患者在bIFD 发生率和总生存获益方面均优于氟康唑或伊曲康唑，其可降低全死因死亡率，与其他唑类比较，是最合适的初级预防用药，尤其适用于AML 患者，已被指南推荐用于化疗粒细胞缺乏患者及异基因造血干细胞移植患者，推荐级别最高。目前临床上仅有口服剂型，其临床应用主要受限于口服生物利用度，对于合并黏膜炎、恶心、呕吐的患者，由于难以达到有效的血药浓度以致bIFD 发生率无下降。一种新型泊沙康唑片剂Ⅰ期B 临床试验显示其有很好的预防疗效，口服生物利用度高，不受进食及胃肠道反应的影响，将来亦可用于泊沙康唑口服液生物利用度差的患者。

棘白菌素类（ Echinocandins）

棘白菌素类具有药物安全性好、抗菌谱广等优势，被推荐用于异基因造血干细胞移植患者的抗真菌初级预防，疗效优于氟康唑，但突破性感染的发生率较伏立康唑和泊沙康唑高。系统分析显示，在恶性血液病和移植患者中，棘白菌素类药物较唑类药物初级预防疗效更佳，尤其是不良反应相关的治疗终止率显著降低，且对半相合移植患者的初级预防也是安全有效的效的。

卡泊芬净的相关研究甚少，在AML /MDS 诱导缓解化疗的患者中，卡泊芬净与唑类药物相比，在疗效和安全性上无明显差异。

多烯类（ Polyene）

多烯类药物不良反应多，采取长间隔或单次用药安全性尚可，但未能降低bIFD 发生率。Ⅱ期试验显示，单次大剂量脂质体两性霉素B（ 15 mg /kg）用于AML诱导缓解治疗期的初级预防是安全可行的，但bIFD发生率高达8．3%。在HSCT 患者中与泊沙康唑比较，无疗效优势且有明显的肾毒性，目前指南不推荐用于恶性血液病患者IFD 初级预防。

二、突破性感染的危险因素

突破性感染预示着初级预防的失败，是评价初级预防效果的关键。初级预防用药要尽量避免突破性感染的发生。

单中心研究显示，难治/复发AML、长期粒缺和氟康唑预防是预防失败的***危险因素。在异基因造血干细胞移植接受初级预防的患者中， ICU 住院、移植物抗宿主病、中心静脉置管、低白蛋白血症是bIFD 的***危险因素。泊沙康唑用于初级预防的多个研究显示，较高的药物浓度，例如≥500 ng /ml，可以有效降低bIFD 的发生率，血药浓度低于0．3 mg /L 是bIFD的***危险因素。不断明确bIFD 的危险因素，以便在预防过程中加强控制，减少其发生，达到更好的预防效果。

三、结语

侵袭性真菌病的控制是恶性血液病治疗的重要方面，初级预防被证明是必要和有效的，在减少IFD 的发生率、经验性抗真菌治疗率，减少患者经济负担和改善生存方面做出了重要贡献。未来研究重点是精细化预防和整体化预防，前者包括IFD 风险预评估、预防策略的阶段性优化、药物浓度监测及药代动力学分析、新型缓释剂型的应用、纳米药物的开发及成本效益研究等。而整体化预防指IFD 的预防止疗不仅包括抗真菌药物的应用及相关研究，还包括血液病治疗过程中保护脏器功能、减少机会性真菌的暴露、提高免疫力、对遗传学预后不良患者采用新型靶向化疗药物提高缓解率及应用安全的化疗方案维持稳定的缓解状态等。

总之，将抗真菌预防止疗纳入恶性血液病患者全程的诊疗管理中，将有助于提高初级预防的有效性、合理性和安全性，以降低IFD 发生率及相关死亡率，改善患者预后。

文献来源：中国实验血液学杂志.2017; 25( 5) : 627~632