肿瘤化疗药物渗漏的预防与处理

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摘要  目的：探讨如何防止和最大限度地减轻化疗药物渗漏所带来的危害。方法：复习近年来国内有关肿瘤化疗渗漏防止方面的文献，总结其发生的原因并提出预防和处理的办法。结果：静脉化疗是恶性肿瘤治疗的一种重要手段，多数化疗药物**性强，如果按普通药物静脉给药的方法输注化疗药物，容易引起血管内皮炎症，药物一旦漏入皮下组织或处理不当，轻者引起局部红肿、疼痛和炎症，重者引起周围组织坏死和溃烂，甚至造成功能障碍。不仅给患者增加了痛苦，同时还加重了经济负担，甚至影响预后。结论：静脉化疗药物发生渗漏的关键在于预防，如注射部位选择，合理保护血管，提高穿刺技术，正确掌握药物的输注浓度和方法，加强护患配合等。化疗药物一旦外渗应立即停止给药，抽吸血管内外药液后，即刻自原静脉通道注入拮抗剂或拔针按压针眼后行局部封闭，及早采取冷敷、药物湿敷等方法，以避免发生更严重的并发症。

近年来，随着恶性肿瘤患者的增加及化疗在肿瘤综合治疗中地位的提高，加上肿瘤病人多在短期内需进行反复多次化疗，由此而导致的化疗药物渗漏造成患者痛苦的报道也愈来愈多，给原本遭受恶性肿瘤折磨的患者平添了额外痛苦，影响了患者的预后，加重了经济负担。国内目前化疗药物外渗发生率大约在1%～6.5%，实际上远超过此水平。因此，医护人员了解药物渗漏的原因、预防及处理方法十分重要。



化疗药物外渗的原因

（一） 药物因素： 药物的PH值，渗透压，药物浓度，药物对细胞代谢功能的影响。① 如缓慢注射高浓度**性化疗药物，可造成药物在血管内滞流时间过长，可致血管内皮细胞毒性反应，血管通透性增加，引起血管结构进行性损伤。② 由于化疗药物理化因素改变血浆渗透压或PH值，对血管内膜产生不良**。如NVB（长春瑞宾）是碱性药物，可使血管内二氧化碳蓄集，造成血管内压力升高、通透性增强，导致药物容易从静脉薄弱处渗漏至皮下组织。

（二） 血管因素 ：①老年体弱患者由于血管硬化、营养不良等可致血管脆性变大、管腔变细、血流速度变慢，长期药物**而致血管内膜发生损伤。②血管栓塞、腋窝淋巴结清扫术后、肿瘤压迫、上腔静脉压迫征等引起的血管阻力增加。

（三） 操作因素：①穿刺技术的不熟练，一次给药多次穿刺 ，选择血管不当，针头固定不牢，拔针后按压针眼不准确。②操作技术不当，如静脉穿刺失败（刺破血管壁或针头斜面未完全进入血管内）而引起外渗；或穿刺失败再次在其注射部位远端再次穿刺，而致药液从原**处渗漏至皮下及皮肤组织。③给药方法不正确，对化疗药物的特殊用法掌握知识不够全面，未按着每种化疗药物本身要求的给药浓度、速度及应用顺序进行化疗，导致血管损伤，药物渗漏至皮下组织。

（四） 其它因素：淋巴水肿，输液量大，病人不合作而穿破血管、针头滑脱，病人血小板数量少，静脉注射部位弯曲等。

渗漏引起局部反应的药物分类

根据渗漏后药物对组织的损伤程度，可将化疗药物分为三类。

（一）发疱性药物：渗漏后可引起局部组织坏死的药物，如阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、放线菌素D、丝裂霉素、光辉霉素、氮芥、长春新碱、长春花碱、长春地辛、诺维本、美登素等。

（二）**性药物：渗漏后可引起灼伤或轻度炎症而无坏死的药物，如卡氮芥、氮烯咪胺、足叶乙甙、链脲霉素、丙脒腙等。

（三）非发疱性药物：无明显发疱或**作用的药物，如环磷酰胺、塞替派、氨甲喋呤、博莱霉素、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、顺铂、米托蒽醌、门冬酰胺酶等。

外渗引起局部反应的机理

（一）细胞毒作用：①如蒽环类、细胞毒性等抗癌药物能与组织细胞DNA结合，导致组织细胞坏死，细胞死亡后，含有化疗药物的DNA会被释放出来进入邻近组织细胞，再度与细胞内DNA结合形成恶性循环，造成组织细胞不断坏死，这种损伤不断加重，从而影响组织愈合而形成慢性损伤过程。② 植物碱类药物主要通过脂溶作用破坏细胞膜，导致组织细胞坏死。由于存在个体对药物反应的差异，有些**性药物如5-FU、紫杉醇等，偶尔也可引起局部组织严重坏死。

（二）抑制炎性细胞的生成：皮下组织有水肿现象，但未见有炎性细胞浸润现象，说明其为非炎性改变。

（三）引起成纤维细胞的受损：电镜下可见成纤维细胞的慢性损害，细胞内空洞形成，线粒体肿大及一种特异的粗糙的网状结构形成。

化疗药物外渗的临床表现

由于化疗药物的种类、渗漏量不同，渗漏后患者可表现不同程度的临床症状和体征，一般分为三期。

Ⅰ期 局部组织炎性反应期：多发生于渗漏早期，局部组织肿胀、红斑、呈持续性刺痛、剧痛、烧灼样痛。

Ⅱ期 静脉炎性反应期：药物渗漏后第2～3天发生，受损血管沿静脉走向呈条索样肿胀、变红、同侧腋窝或腹股沟淋巴结肿大、疼痛，患者可伴有发热。

Ⅲ期 组织坏死期：浅层组织坏死，溃疡形成累及皮下肌层，甚至深部组织结构受累。

化疗药物外渗的预防

（一）血管选择与保护  ①根据药物选择血管。化疗前应了解化疗用药方案以及每种化疗药物的**性，避免局部静脉反应的发生，常规采血和非化疗药物的注射选用小静脉，发疱性、**性强的化疗药物不宜选手足背小血管。少数药物如长春瑞宾或诺维本(NVB)应选用粗大静脉或中心静脉，最好通过静脉插管化疗。使用发泡作用的药物，勿选择靠近神经、韧带、关节部位的静脉，因下肢静脉易于栓塞，除上腔静脉受压迫外，一般不宜采用下肢静脉注药。②长期化疗的病人，应建立系统的静脉使用计划。一般应由细小静脉到大静脉，由远心端到近心端，忌用末梢循环差的静脉，并采用交替注射法，如左右上肢静脉交替使用，使损伤的静脉得以修复。如果外周静脉选取有困难，可行深静脉插管给药。由于深静脉插管给药也有渗漏发生，因此不能一开始化疗就选用深静脉插管给药。国内报道发生率为0.9%。国外Boussen等[1] 报道在205例肿瘤患者实行可置入式中心静脉通路给药，有1例发生渗漏。③评估病人情况：是否有静脉化疗史，曾用过的穿刺部位尽可能不重复。曾放疗并发生皮炎患者，在应用抗癌药物后（ADM、MMC、5-FU），原照射部位可再现类似放射性皮炎的改变，如皮肤红斑、湿性皮炎等（放射回忆反应）。“重复现象”是ADM引起损伤的一种现象，即在患者以往发生皮肤损伤处，再给药物后仍可出现损伤或坏死。是否存在可能增加药物外渗的因素，避免在外周循环受阻的肢体上建立静脉通路。如有上腔静脉压迫综合症者，禁止应用上肢静脉输液；乳腺癌根治术后患者禁止选在患侧肢体行静脉输液。

（二）提高专业技术  ①熟练穿刺技术，力求一针见血 ，避免反复穿刺，避免操作中机械性损伤；穿刺成功后要妥善固定针头，避免针头滑脱或刺破血管壁。②注入发疱剂前，对使用血管进行正确判断 。③输液完毕，拔针后准确按压针眼2～5min（有出血倾向增加按压时间），或者拔针时采用指腹同时按压皮肤和血管两个穿刺点3～5min。

（三） 合理使用药物  ①正确掌握给药的方法。用生理盐水建立静脉通路，不能用有化疗药液的针头直接穿刺血管或拔针，用药前后可冲管、中间给药；观察静脉点滴通畅后，将稀释药物由莫菲式滴管注入，药物冲入体内后再恢复至原滴数。静推时边推药边抽回血，确保药物在血管内。②正确掌握给药的浓度和输入速度。对强**性药物采取给药前后用生理盐水或5%～10%葡萄糖溶液冲洗静脉，同时静脉推注化疗药物时稀释浓度不宜过高，一般一次量用稀释液不得少于10ml，强**性化疗药物可适当增加稀释液量。一般ADM 30-40mg稀释液20ml，MMC 10mg稀释10ml冲入。NVB 30-50mg稀释125mlN.S中，10-15分钟静脉快速滴入；同时预防性应用**15mg加生理盐水150ml，在推注诺维本前后各推注75ml，推注完毕再用5%葡萄糖或生理盐水至少250ml冲管。注入化疗药物后，快速输入适量液体的目的是降低局部药液浓度，减轻对血管壁的**。③联合应用多种化疗药物时的给药顺序。多种药物化疗时,首先输注对血管**较轻者，或先注入非发泡性药物；如果均为发泡性药物时，应先注射稀释量最少的一种化疗药物。每种药物间输注5%～10%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液不少于20ml，每次间隔时间不少于15min［2］。

（四） 加强护患配合  ①化疗前后对患者进行针对性的宣教，肿瘤病人多在短期内需进行反复多次化疗，因此，应指导他们保护好血管，经常轻轻**四肢末梢血管，搓手背、足背，参与气功锻炼等，以增加血液循环及血管弹性［3］。②发疱剂滴注时，应减少患者的活动 。注药过程中感觉疼痛或有异常感觉，应及时告诉护士，不可勉强忍受，以免因药物对局部的强**性或不慎药液渗出引起并发症。化疗时必须观察局部皮肤有无丘疹、发红等情况，如有异常，应给予及时相应的处理。③注药后24小时内最好不要洗热水澡，注药局部皮肤不要烫洗，洗脸时局部应避免水太热，夏天可用凉水，冬天用温水，如果局部皮肤有反应或疼痛，可在护士指导下进行处理。

化疗药物外渗的治疗

一旦发现或怀疑化疗药物渗出，应立即停止输注并按以下程序处理。

（一）紧急处理  ①利用原针头接一无菌注射器进行多方向强力抽吸，尽可能将针头、皮管内及皮下水疱液吸出，以减少渗出的化疗药物，把损害降到最低。②局部使用解毒剂，解毒剂的目的是对抗药物的损伤效应，灭活渗漏药物，加速药物的吸收与排泄。但也有学者不主张使用解毒剂，认为解毒剂达不到理想中的期望值，反而会使局部问题复杂化，临床应根据具体情况决定是否采用。解毒剂具体使用见抗癌药静脉渗漏的解毒方法。③局部封闭：激素+利多卡因。常用**5mg+利多卡因100mg+生理盐水5～10 ml局部封闭，每日一次，连续三天。封闭范围围绕在红肿的外围。操作方法：皮肤消毒后，选用5-7号针头距外渗部位2cm持针头与皮肤平面15°角，多点放射形或扇形注药封闭，拔针后局部敷纱布轻揉，促进局部外渗药物吸收，勿对患部加压。利多卡因可以阻断神经传导，达到镇痛作用。**属于肾上腺糖皮质激素，具有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生物、免疫等所引起的炎症；在炎症早期可减少渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应；提高机体对有害**的耐受，延缓炎症反应后期的肉芽组织及瘢痕形成。

（二） 局部外敷  抬高患肢48-72小时，以促进局部外渗药物吸收，视外渗药物性质给予冷敷或药物湿敷。① 冷敷：冰袋外敷24h ，最长3天。冷敷可使局部血管收缩，减轻局部水肿和药物扩散，从而减轻因局部肿胀而引起的疼痛，减轻局部组织的损害。化疗药物发生渗漏时，宜尽量选用冷敷或冰敷，以灭活外渗液，时间多为24 h［4］。目前，对于化疗药物渗漏后热敷尚有争议，翟月霞［2］曾报道2例因化疗药物外渗后即采用热敷而致局部水肿坏死的教训，强调化疗药物外渗后局部切不可热敷。但也有人[5]报道，渗漏经处理并冰湿敷24 h后，可做一般热敷。② 药物湿敷：局部皮肤涂擦氢化考的松尿素软膏、喜疗妥软膏等，50%硫酸镁和2%～4%碳酸氢钠常被用于化疗药物外渗后湿敷［1，5］。也可用呋喃西林、复方儿茶酊、75%酒精纱布湿敷治疗化疗药物外渗［4.5］。③ 中药湿敷：王建霞［1］报道，六神丸研末加适量蜂蜜调成糊状治疗输注化疗药物引起的静脉炎症及局部软组织炎症、淤血、水肿等有独特疗效。中药黄连、黄柏加3%硼酸湿敷［6］，如意金黄散外涂等均可治疗化疗药物所致的渗漏损伤。王俊英等[７]报道用湿润烧伤膏（MEBO）配合红外线理疗治疗化疗药外渗所致皮损及静脉炎，临床治疗3周总有效率为100％，治愈率为72.2％。

   （三）抗癌药静脉渗漏的解毒方法  化疗药物外渗早期采用局部注入解毒剂可以减少药物对组织的**损伤作用。尤其是采用静脉注射加局部封闭效果更好。解毒剂具体使用如下：局部常规消毒后，用无菌10ml注射器抽取解毒剂适量，先做静脉注射，后做局部皮下封闭，即由疼痛或肿胀区域外缘向内做多点注射，封闭液使用量根据化疗药的种类、漏出量、漏出范围做相应增减（见表1）。
    表1. 抗癌药静脉渗漏的解毒方法

渗漏药物
解毒剂制备
使用方法
解毒机制

丝裂霉素
①10%硫代硫酸钠4ml＋无菌注射用水6ml混合
②维生素C 1ml（50mg/ml）
①局部静注5～6ml,外渗部位作多处皮下注射
②局部静注
直接灭活

放线菌素D
①10%硫代硫酸钠4ml＋无菌注射用水6ml混合
②维生素C 1ml（50mg/ml）
①局部静注5～6ml,外渗部位作多处皮下注射
②局部静注
减少药物与DNA结合

阿霉素
①50～200mg氢化可的松琥珀酸纳，1%氢化可的松霜
②8.4%碳酸氢钠5ml＋**4mg
①局部静注，外敷
②局部静注，渗漏部位多处皮下注射
①减少炎症
②减少药物与DNA结合

柔红霉素
8.4%碳酸氢钠5ml＋**4mg
局部静注，渗漏部位多处皮下注射
①减少炎症

②减少药物与DNA结合

长春新碱长春花碱足叶乙甙
8.4%碳酸氢钠5ml＋**4mg或透明质酸酶1～6ml（150～900ｕ）
每隔数小时局部封闭、热敷皮质类固醇和局部冷敷会加重毒性
①化学沉淀
②加快外渗药物的吸收、分散




（四）外科处理  如渗漏部位由暗红色转为黑褐色，溃疡形成，说明局部已坏死，应将局部坏死组织广泛切除，进行外科换药或植皮。   

（五）其他治疗方法  渗漏24h后，可行红外线、超短波等理疗，可达到止痛、消炎，促进局部吸收等作用。Ulutin等[8] 报道阿霉素渗漏引起的手臂溃疡2.5cm×3cm，使用粒细胞巨噬细胞集落**因子皮下注射每星期400mg，第4个星期溃疡完全消失。说明粒细胞巨噬细胞集落**因子可能是治疗化疗药物渗漏所致软组织溃疡的一种有效措施。
    （六）功能锻炼  渗漏发生后引起的疼痛往往使患者不敢活动患肢，时间一长，可引起关节强直，肌肉萎缩，应指导、鼓励患者进行合理的屈肘，握拳等动作。

护理

临床上，凡静脉化疗的病人，初次用药时护理人员应做好解释，消除其恐惧感，若注药时有疼痛或异常感觉，应及早发现。化疗过程中，要加强巡视，及时排除故障，减少重穿机会，并取合适**，让患者身心处于最佳状态，一旦发现渗漏及时中断输液，予以相应处理，切不可存有侥幸心理。发生渗漏后根据各期不同特点采取不同的处理方法。同时应严格执行无菌操作。

人**病

使用粒细胞巨噬细胞集落**因子治疗溃疡，医保肯定不让啊