由最新循证医学证据看心血管病高危患者的血糖管理策略

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由最新循证医学证据看心血管病高危患者的血糖管理策略
河北省人民医院 作者：郭艺芳
糖尿病是心血管疾病的重要危险因素。虽然大量流行病学研究资料显示高血糖可以显著增加心血管事件的危险性，但迄今为止，尚无足够证据表明过于严格的血糖管理策略有助于减少心血管终点事件的发生率。具有里程碑意义的UKPDS研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study）显示将糖化血红蛋白（HbA1C））水平由8%降至7%虽可降低微血管终点事件（糖尿病肾病与视网膜病变）发生率，却未显著降低患者大血管并发症（心脏事件与脑血管事件）的危险性。针对这一结果，一些学者分析认为UKPDS研究受试者大血管危险性未显著降低的原因可能与HbA1C控制不够严格有关，更为严格的控制血糖可能有助于显著降低糖尿病患者心脑血管事件的发生率。
     然而，刚刚同时揭晓的两项针对心血管病高危患者的大型强化降糖治疗试验ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）与ADVANCE（Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation）结果却令人失望。这两项研究均旨在于探讨将血糖控制在接近正常水平是否可以降低其心血管事件危险性。在ACCORD研究中，将患者HbA1C控制在6.4%不仅未起到大血管保护作用，反而显著增加了患者死亡率。在ADVANCE研究中，虽然包括微血管与大血管事件在内的复合终点发生率有所降低，但这种获益主要来自于肾脏事件的减少，受试者心脑事件甚至糖尿病视网膜病变并未显著减少。   
虽然ACCORD与ADVANCE两项研究均比较了在心血管危险水平较高的2型糖尿病患者施行强化降糖治疗与标准降糖治疗对其心血管终点事件发生率的影响，但其间存在着诸多不同之处：
    1、与ACCORD试验受试者相比，ADVANCE受试者基线HbA1c水平较低（8.1%对7.2%），而其基线血压水平略高；   
2、ACCORD与ADVANCE两项试验强化降糖组患者的HbA1c目标值不同，分别为6.0%与6.5%。虽然研究结束时两组患者实际达到的HbA1c的平均水平相似（分别为6.4%与6.5%），但不同的降糖目标值显然可以影响试验过程中的治疗干预强度。两项试验标准治疗组患者所达到的HbA1c水平分别为7.5%与7.0%；   
3、在ACCORD试验中，为使患者血糖达标可以使用任何降糖药物，但在ADVANCE试验中强化降糖组患者只能首选格列齐特缓释片治疗。然而，由于许多患者的血糖未能达标，在此基础上加用其他种类降糖药物的患者并非少数；
    4、ADVANCE受试者的平均年龄（66岁）略高于ACCORD试验受试者（62岁）；
    5、ADVANCE受试者糖尿病的平均病程（8年）短于ACCORD研究受试者（10年）；   
6、两项研究的终点设定不同。ACCORD试验主要终点为首次发生严重心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死或非致命性卒中），而ADVANCE试验的主要终点则是由大血管并发症（非致死性卒中、非致死性急性冠状动脉综合征、与心脏性死亡）与微血管并发症（新发糖尿病肾病或糖尿病肾病恶化、糖尿病视网膜病变）组成的复合终点。众所周知，许多研究业已证实降糖治疗可以显著降低糖尿病微血管并发症的发生率，而悬而未决的亦即人们最为关心的是积极有效的血糖管理可否降低大血管事件的危险性。在此背景下，采用这种混合性终点设计可能不利于突出主题；   
7、ADVANCE研究对受试者血糖之外的其他心血管危险因素干预力度较弱。至随访结束时，该研究中仅半数患者正在接受阿司匹林与他汀治疗；而在ACCORD试验中，接受阿司匹林与他汀治疗的患者比例分别高达75%与88%；   
8、在各自的随访期内，两项试验遂将受试者HbA1C水平控制于接近正常人群的范围内，却均未降低受试者大血管事件的发生率。然而，ACCORD研究的强化降糖治疗组患者全因死亡率与心血管死亡率却显著增高。ADVANCE研究中强化降糖组与标准降糖组患者死亡率相似。     
对于这两项研究，人们最为关心的问题莫过于在ACCORD研究中究竟何种原因导致了强化降糖组患者死亡率显著增加。尽管其确切原因尚未最后确定，但鉴于该研究所入选者均为心血管高危患者，由于过于激进的治疗所诱发的低血糖显然是最值得关注的因素之一。为使患者血糖达到接近正常水平的目标值，ACCORD研究中多数患者接受了不同类型降糖药物的联合治疗，其中磺脲类降糖药物与胰岛素是最为常用的联合用药方式，而这种联合用药策略显然可以显著增加发生低血糖的危险。越来越多的证据显示，对于心脏病患者，每一次严重低血糖事件均可能为患者带来致命性的影响。倘若最终确定低血糖是导致ACCORD试验受试者死亡率增加的原因（或其原因之一），那么在将来的旨在评估降糖治疗与心血管获益的研究设计中则应重新调整思路，考虑选用可能更少导致低血糖的降糖治疗方案。   
此外，虽然研究者认为ACCORD试验中强化治疗组患者死亡率的增加与噻唑烷二酮类药物的广泛使用无明显关系，但目前所公布的数据尚不能完全除外某种联合用药方案可以增加患者死亡的危险性。此外，在该研究中随机入组前无明显心血管病史者经治疗后致死性与非致死性心血管事件的发生率均显著降低，这一现象可能提示我们在今后的临床实践中应针对心血管危险水平不同的患者制定不同的降糖治疗策略。对于已经发生冠心病特别是心肌梗死的患者似乎应该采用更为温和的降糖在治疗方案与更为宽松的降糖治疗目标。对本研究的资料进行更为深入的分析将有助于我们更多了解这些疑问。     
综合分析UKPDS、ACCORD与ADVANCE这三项重要临床试验我们至少可以得出如下结论，即基于现行的降糖治疗思路与策略，降低血糖可能难以有效降低糖尿病患者的大血管事件危险性。因此在今后的临床实践与实验研究中，我们应继续着力开发安全性更佳的新型降糖药物，同时应考虑调整目前的降糖治疗策略与治疗习惯。     
在获取到更多的循证医学证据之前，我们应该灵活掌握2型糖尿病患者降糖治疗的目标值。对于多数患者，将HbA1C控制在7%似乎是更为合理的。若拟达到更低的目标值（即HbA1C<7.0%），应审慎评估其微血管获益与不良事件危险性增加之间的平衡。对于心血管危险水平较高者更应谨慎对待。   
虽然从大血管结局而言，ACCORD与ADVANCE研究结果令我们颇感失望，但糖尿病的治疗并未因此一片黯淡。不久前正式公布的丹麦Steno-2研究结果已经给我们提供了明确信息，即综合控制糖尿病患者的多重危险因素是患者获益的重要保障。在采取积极而温和的血糖管理策略的同时，应该更为积极地干预患者所并存的高血压与血脂异常，更为合理的应用阿司匹林与他汀类药物，更为严格的改善患者的生活方式（饮食控制、合理运动、控制体重、戒烟限酒等）。因为已有充分证据表明，这些措施可以有效改善糖尿病患者预后，特别是降低其大血管事件的危险性。   
总之，在当前背景下，对于具有较高心血管危险水平的糖尿病患者，应该采取更为温和的血糖管理策略，不宜追求过低的血糖水平。同时，应更加重视控制患者其他心血管危险因素，以最大程度的减少其心血管终点事件的发生。

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