“药物支架时代”冠状动脉旁路移植手术的角色和思考

心***走

阜外心血管病医院    胡盛寿


        自上一世纪初开始，人们就为冠心病治疗不懈努力，从最早的颈交感神经节切除，甲状腺切除，到药物治疗、冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉腔内球囊扩张、支架植入、外科微创心肌血运重建，到如今经皮冠状动脉腔内植入药物缓释支架，尽管方式众多，但始终朝着一个方向发展，那就是追求更加安全、更加有效和更小的创伤。“药物支架时代”的出现，是符合临床医学规律的。但是，就现阶段而言，还需要更加全面、客观地评价药物缓释支架。作为一名心外科医生，应当科学、客观地看待学科竞争与安全、有效的医疗实践的相互关系，正确认识和判断“药物支架时代”的冠心病外科治疗。
一、不是冠心病的治疗已进入“药物支架时代”，而只是又多了一种新的且其安全性和有效性尚待长远临床实践去证实的治疗技术。冠心病的药物治疗、介入治疗和外科手术治疗并举的格局并未根本改变。
        在外科冠状动脉旁路移植手术出现之前，药物治疗是主要的治疗手段，在上一世纪六十年代，冠状动脉旁路移植术成为冠心病治疗有效的治疗措施，通过大量的临床试验对比，证实外科治疗冠心病三支病变、左主干病变和糖尿病等比单纯药物治疗具有明显的优势。二十世纪七十年代出现的经皮冠状动脉腔内成形术（PCI），因为效果明确和创伤小，得到迅速普及，并很快超过外科治疗的数量。但是，经皮冠状动脉腔内球囊扩张术因为其极高的再狭窄发生率（30～60%），使其使用受到限制，在经皮冠状动脉腔内球囊扩张后植入支架（金属裸支架）（BMS）可降低再狭窄的发生率，但仍然在20%上下。
        针对金属裸支架的再狭窄率较高的问题，研究者发现在金属裸支架包被一些化疗药物如紫三醇、丝裂霉素等可以降低再狭窄的发生，称之为药物缓释支架（DES），并在二十世纪末二十一世纪初应用于临床，美国食品与药品监督管理局(FDA)于2003年4月及11月先后批准Cypher和TAXUS两种DES用于冠状动脉介入治疗。早期的临床研究显示DES可以保持零或者极低的再狭窄率，DES的使用比率显著增加。因此有人宣称“‘药物支架时代’已经来临！”“外科冠状动脉旁路移植手术即将推出历史的舞台！”但是，实际情况是，尽管现在药物缓释支架的使用尘嚣日上，它主要取代还是原来的金属裸支架，最近的一些临床证据显示：“药物缓释支架的远期安全性还不明确”；“适应证以外使用药物缓释支架可能增加支架内血栓、心梗甚至死亡事件的发生率”。这些证据的出现促使人们开始重新审视DES的安全性和适应证。所以说：不是冠心病的治疗已进入“药物支架时代”，而只是又多了一种新的且其安全性和有效性尚待长远临床实践去证实的治疗技术。冠心病的药物治疗、介入治疗和外科手术治疗并举的格局并未根本改变。
二、药物缓释支架进入临床应用只有5年多的时间，与球囊扩张和金属裸支架相比，其临床安全性及远期疗效仍有争议。
        不可否认，早期药物缓释支架临床试验获得了令人鼓舞的结果，许多心脏中心的医生和患者趋之若鹜。但是，2006年欧洲心脏病学年会(ESC)和世界心脏病学大会(WCC)上，公布了两项有关DES的荟萃分析研究，结果提示DES的远期死亡率和心肌梗死发生率较BMS增高，DES的安全性受到了质疑并成为学术界争论的焦点。DES延迟再内皮化、聚合物涂层导致的局部血管过敏和炎症反应以及支架晚期贴壁不良等，都可能会增加晚期血栓事件而引发灾难。从近期的研究数据中我们获悉，经DES治疗的患者可能由于支架血栓而导致死亡和心梗发生率增加，有可能对患者造成严重伤害，目前DES在瑞典的使用率已呈大幅度下降。
        同时必须注意到的是，短期的临床试验结果不能用于说明长期的临床意义，药物试验通常要持续5年的时间，但是大部分DES的试验数据仅仅有9个月。而且DES的良好临床试验结果是基于经过严格选择的病例，也就是说，现在的证据还远远不能证明其能安全有效地用于所有的冠心病患者。至少，目前针对药物缓释支架临床研究和实践还是处于“过程中”，还远未到下结论的时刻。新英格兰杂志今年3月刊中的一篇荟萃分析结果显示：DES与BMS在远期（随访4年）的死亡率、心肌梗塞率无差异，DES的优势在远期的追踪中并没有显现出来，而在糖尿病人的亚群中，BMS的生存率反而高于DES组。同一期中的另一篇荟萃分析也显示：4年追踪发现，两种DES支架植入后，患者的血栓发生率均高于BMS的对照组，因此由血栓而出现的临床事件也高于BMS组。同时，在欧洲大陆上，德国和意大利的研究组在三个心脏中心对DES植入者进行了21月随访，结果显示DES术后较高的血栓形成率，连续2,229的患者在成功植入DES后，29例（1.3%）出现支架血栓，其中13例病人因此死亡，两种DES支架血栓发生率无差异。
        2006年年底，FDA就DES使用安全性等众多问题进行了热烈的争论，会议关于药物缓释支架对于非批准适应症应用，增加死亡、心梗风险提出警告，而且目前未遵循批准适应证使用DES的情况占DES总使用情况的大部分——60%到75%。大家一致认为，DES若未按批准适应症使用，支架血栓形成风险以及心梗、死亡事件高于批准适应症。一些专家指出，对于某些再狭窄危险极高的病人应该限制DES的使用。分叉、重叠支架、血管血栓类疾病等使用DES后容易增加支架血栓形成危险，增加了与血栓相关不良心脏事件的发生率，而且具有统计学意义上的显著性差异。2007年初，FDA就DES使用安全性等问题作出了声明，指出DES治疗的患者可能由于支架血栓(支架内有血凝块)而导致死亡和心梗发生率发生较明显的增加。同时，FDA召见了DES的两大生产商，对所有可能与此问题有关的信息进行了讨论并给出他们的观点，将对所有数据进行全面的回顾，并提出合理的应对措施建议。建议对目前进行的随机注册研究中正在治疗的更加严重和复杂病变亚组(如糖尿病患者，急性心肌梗死或多支血管病变患者，或冠脉分叉、左主干和较长节断病变患者)患者进行长期随访。
        此外，费用也是DES使用的重要问题。目前国内还缺少针对药物支架的费用效益比分析，一个来自瑞典的报道显示使用药物缓释支架半年医疗费用并没有因为其降低再狭窄率而降低，而每降低一件临床事件的发生（主要是再狭窄）需要多花费18,000美元的费用，每提高一人年无事件生存需要多花费超过50,000美元的费用。另就美国一项调查显示，单就以药物缓释支架取代目前的金属裸支架，其全国的医疗预算要增加至少1个百分点。由此可见，应用药物缓释支架的投入是很高，这在医疗资源相对有限的中国广泛使用药物缓释支架是值得慎重考虑的。
三、冠状动脉旁路移植手术和药物缓释支架是两项不能相互替代的技术, 二者都有各自的临床应用范围和适应证。
        1999年ARTS I试验比较了冠状动脉支架植入术(普通金属支架)与CABG对多支血管病的疗效，结果显示CABG优于冠状动脉支架植入术，1年无事件生存率分别为89%与75%。2003年公布的应用DES对多支血管病介入治疗与CABG疗效进行对比研究的ARTS II试验结果，DES的1年无事件生存率高于CABG(95%比90%)，这是目前最常被引用的证明DES优于CABG的临床证据，但该研究的结果是存在显著的误导性：ARTS-II（the Arterial Revascularization Therapies Study ）共入选607患者，应用sirolimus 支架治疗，结果与1999年ARTS-I的结果进行比较（602例CABG和600例裸支架）进行比较，第1年中不良心脏事件发生率无差异，DES和CABG分别是10.4%和11.6%。然而，该研究比较属非随机和非同期的比较，组间存在差异（ARTS- I组与ARTS- II组, 糖尿病患者分别占 26.2% vs. 18.2%, 三支病变54% vs. 28%, C型损伤13.9% vs. 7.5% ），这些因素为结果的准确分析带来了很多的问题。
        DES在糖尿病组患者中的应用效果也不容乐观，Rao等报道糖尿病人接受DES后需要再次再血管化率达到10%～15%，远不及CABG患者获得的效益，在相似的ISAR实验中，DES植入后，9个月的重建血管的再血管化率Taxus
组是12.2%， Cypher组是 6.4%。在AHA年会中Macaya 等（ARTS II）的结果显示，糖尿病亚组接受DES治疗的患者再血管化率（TVR）为12.6%，而同期的CABG为4.2%。糖尿病多支病变患者，CABG和DES 组的1年死亡率中无差异(8% vs. 10%, p=0.6)，但是MACE 发生率CABG组明显低于DES组 (12% vs. 27%, p=0.006)，同时再血管化率也低于DES组（3% vs. 20%, p<0.001），同时造影显示植入DES后支架血栓率为3%，是术后急性MI的***危险因素。这些研究充分说明，糖尿病患者选择DES同样需要谨慎和小心的。
        在左主干和/或多支病变中，CABG仍有优势，Matthew等报道47例左主干和/或多支病变植入DES后，随访276天中，21例术后出现病变血管再狭窄(42%)，而且常累及回旋支开口，19例需要再次血运重建 (38%)。正在进行的SYNTAX随机队列实验初步研究显示，欧洲和美洲104中心在2004的3个月中，患者接受CABG的占 74%.其中3支病变占71%、 左主干占29%。在3个月期间，平均每个中心有8.3个患者进行PCI，而同期有22.3个患者选择CABG；在美国，只有18%左主干和/或三支病变患者选择支架植入, 在欧洲为29%实验说明在复杂病变血运重建中, CABG仍占有主导优势。
        国际上正在组织三个大规模随机对照临床研究进行多支血管病的PCI和CABG疗效评估：①FREDOOM：多支血管病合并糖尿病患者的DES(Cypher或TAXUS)与CABG的对比研究；(SYNTAX：左主干和(或)多支血管病的DES(TAXUS)与CABG对比研究；⑧COMBAT：左主干和(或)多支血管病的DES(Cypher)与CABG对比研究。相信以上研究结果将有助于明确CABG和DES各自的优势和适应证。
四、CABG不是面临“过时”，而是可以更好。它是目前唯一经过四十余年临床应用并得到证实了的侵入性治疗方法，尤其是动脉材料用作旁路其远期通畅率是“药物支架”远所不及的，若能在减少手术创伤，质量控制体系和术后康复等诸方面有所进步，其在冠心病治疗中的地位是不容取代的。
        随着经皮冠状动脉介入治疗的发展，越来越多的简单病变的冠心病患者选择了介入治疗，而接受外科冠状动脉旁路移植术的多是复杂病变和有合并症的患者，以阜外心血管病医院近几年的临床病例为例，接受冠状动脉旁路移植术的病例大多是无法进行介入治疗的病例，或者是估计疗效不佳的病例，如慢性完全闭塞病变、三支病变、左主干病变、糖尿病和左心功能不全的病例。尽管接受外科治疗病例的危险程度越来越高，但是冠状动脉旁路移植术实际的手术死亡率却越来越低，阜外心血管病医院近几年的冠状动脉旁路移植术手术死亡率稳定在0.7~0.8%。同时，应对介入治疗的发展，外科微创技术和概念也得到迅速发展，如不停跳非体外循环下冠状动脉旁路移植术、微创获得血管材料，以及镇痛技术的发展，使得手术的并发症发生率越来越少，而且明显缩短病人的恢复时间。
        为了避免传统移植静脉获取方法所造成的长的切口创伤，减少术后残留瘢痕，促进早期下床活动，1994年Lumsden和Eaves首先报道了内窥镜辅助获取大隐静脉的技术,内窥镜辅助下的大隐静脉只需腿上选两个小小的切口就能完整的取出静脉, 2004年Jeren的前瞻性随机分组临床研究显示，内窥镜辅助获取大隐静脉可使伤口感染率从常规切口的28.3%降到6.8%，从而减少了相关并发症的发生。
        小切口直视下的CABG运用日益广泛，它减少了传统胸骨正中切口的创伤，经左前外、左胸骨旁、剑突下或右前外侧切口在常温心脏不停跳下进行冠状动脉搭桥手术，大大缩短了患者的康复时间，降低了术后并发症，同时，胸腔镜辅助下的冠脉搭桥术，进一步减少了创伤，促进了CABG向微创的方向发展。阜外医院先后在国内已经开展了胸骨旁小切口下的冠脉搭桥手术、胸腔镜辅助的冠脉搭桥手术，均取得了良好的效果。近几年来，随着智能化机器人的开发和应用，腔镜制作技术的改进，运用机器人辅助的CABG术成为现实，它在胸壁上开三个个窗，运用机械手的遥控操作即可完成手术，将手术创伤减到最少。德国的Mohr运用Da Vinci系统完成了世界上首例机器人辅助下的CABG以来,机器人辅助的CABG陆续在全球得到了推广，手术和现代科技的结合大大缩短了患者的住院时间，减少了术后并发症，更为患者所接受。
        体外循环技术的出现促进了心脏外科的发展，同时它也能引起全身的炎性反应，造成重要脏器的损伤，延缓术后恢复。非体外循环技下冠脉搭桥术（OPCAB）就是在跳动的心脏上进行手术操作，避免了体外循环引起的并发症和心肌的再灌注损伤，减少了患者手术创伤，加快了康复时间，降低了住院费用。非体外循环下的CABG已经显示出良好的效果，根据日本冠状动脉外科协会2005年的资料显示，需要手术搭桥的患者，60%实施的就是OPCAB。在现在各种微创切口和胸腔镜的辅助下，OPCAB能做到病变心肌的完全血管化，不受病变血管数量和位置的限制，是安全、经济的先进手术，尤其适用于心室功能受损的患者。同时，冠状动脉旁路移植术最常用的乳内动脉桥具有极高的远期通畅率，这是目前任何一种治疗方式都还无法比拟的，研究显示乳内动脉至前降支的血管桥5年通畅率达96%，而10年仍高达93%，这比目前几个有关药物缓释支架临床研究的一年通畅率还高。
        通常术后的疼痛，气管插管辅助呼吸带来的不适，较长的ICU时间，患者术后的精神焦虑，紧张，都为患者选择手术治疗带来了担忧、恐惧。1993年华盛顿大学提出‘快通道心脏麻醉”(fast tracking cardiac naesthesia，FlEA)概念。l0多年来作为心血管麻醉领域的新进展，快通道心脏麻醉的安全性及有效性受到许多学者的关注。成人心脏病手术FIEA是安全的，能够加快患者的康复，缩短ICU停留时间(ICU LOS)和住院时间，减少医疗支出，促进医疗资源合理应用，提高患者的满意度，进一步完善了手术后康复的效果。麻醉快通道技术就是要求术后即刻或术后1小时内拔管气管插管，以便病人尽早回到普通病房，而术后镇痛的普遍采用，消除了疼痛给病人带来的不便和痛苦，麻醉方法的改进让患者能尽早下床活动，加快院内的康复，减少心理负担身体上的痛苦，让患者更舒适、安全、快速的康复出院。
        冠状动脉搭桥手术迅速的朝微创、安全、快速康复和无痛等方向发展，因此，在目前的“药物缓释支架时代”，外科冠状动脉旁路移植术仍具有药物治疗、介入治疗暂无法比拟的一定优势，仍是冠心病治疗的最有效的治疗手段之一。冠心病的外科治疗不是面临“过时”，而是可以做的更好。这就需要我们：
（一）建立冠状动脉搭桥手术的质量控制体系，提升围手术期的处理水平。
        冠心病介入治疗的广泛开展，接受冠状动脉搭桥病人的危险因素增多，高龄，二次搭桥，合并肾、肺、脑等脏器功能不全的病人比例增大，需要我们提高对病人术前危险因素控制及围手术期处理的水平，需要更多地与心内科医师、麻醉科医师及术后ICU医师紧密合作，建立冠状动脉搭桥手术的从手术适应证选择、术前准备到围手术期处理、术后康复的目标管理，确保患者的手术质量和术后康复，增强患者的治疗信心。
（二）不断提高动脉材料再血管化的比例，追求乳内动脉应用的尽可能达“百分之百”的目标，并不断创新，改进冠状动脉吻合技术，确保冠状动脉搭桥的远期通常率，使之成为冠心病心肌血运重建远期疗效的金标准，以确立其在冠心病治疗中作为“最可靠疗效”治疗手段的地位。
（三）创新及合理应用微创技术，包括智能化的机器人辅助系统，心脏不停跳非体外循环下吻合技术，小切口及微创旁路材料采集技术等，努力减少手术创伤，减少手术并发症，不断改进术后患者止痛技术，让“无痛化手术”的概念广泛采用，减少患者的手术恐惧，促进病人尽快恢复。
（四）建立冠状动脉搭桥病人的术后随访体系，更多的关注接受冠状动脉搭桥手术患者的术后康复进程，将术后康复与冠心病的二级预防和综合治疗相结合，提升患者术后的生活质量，降低心血管事件发生率，提高远期生存率。
         总之，作为心外科医师要具不断学习、创新技术，在临床工作中更加严谨的治疗病人，使冠状动脉旁路移植手术的优势最大化。让冠心病患者获取最安全、最有效的治疗是我们追求的最高目标，也是心血管外科能不断创新发展的基本要求。