异基因造血干细胞移植术后2年,水肿、尿检异常4个月,加重2个月

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患者于2004年12月因牙龈肿痛、发热,在当地医院经骨髓穿刺后确诊为急性淋巴细胞性白血病,化疗后效果不佳。于2005年4月18日接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),HLA配型全相合,预处理方案为标准清髓方案+全身放疗,移植过程顺利,骨髓造血功能重建良好,术后用免疫抑制剂治疗。术后1个月患者反复出现广泛皮肤红色丘疹伴口腔溃疡及腹泻,诊断为移植物抗宿主病(GVHD),给予**冲击治疗(5 mg/d),并调整免疫抑制剂剂量,先后予霉酚酸酯(MMF)、甲氨蝶呤(MTX)、雷帕霉素(Rapa)等治疗,症状好转,期间曾合并背部带状疱疹及肺部感染。术后15个月停用他克莫司(FK506)改环孢素A(CsA)及小剂量**治疗(图1)。2006年8月起患者皮肤出现散在苔藓样斑片,钱币大小,伴色素沉着,未引起重视。同年12月出现黄疸、转氨酶升高,伴颜面轻度水肿,当时查尿检蛋白(+),肾功能正常,予**(DEX)冲击、增加 CsA剂量并加用硫唑嘌呤(Aza)治疗,患者黄疸消失、肝酶下降,水肿消失,未复查尿检。2007年2月停用CsA,仅小剂量Aza(25 mg/d)及**(5 mg/d)治疗,逐渐出现颜面、双下肢水肿,伴有眼干,皮肤苔藓样病变加重,呈地图样改变,逐渐累及四肢躯干,色素沉着明显。当地医院查尿蛋白4.19 g/24 h,隐血(+),再次给予**(45~50 mg/d)及Aza(50 mg/d)治疗,期间给予甲泼尼龙(MP)冲击(160 mg/d,静滴3天)及口服中药汤剂治疗,治疗3周后尿检无改善,因仍有大量蛋白尿、低蛋白血症,为进一步诊治收住入院。既往史、个人史、家族史无特殊。

体格检查生命体征正常,轻度贫血貌,全身皮肤呈花斑样苔藓样改变,表面有陈旧色素沉着,右手腕关节及手背皮肤发硬。巩膜无黄染,结膜略苍白,未见口腔黏膜破溃,咽不红,扁桃体不大。心肺听诊未见异常,腹膨隆,无压痛反跳痛,肝脾肋下未触及,移动性浊音(+)。双下肢中度凹陷性水肿。

实验室检查

血常规Hb 10.8 g/dl,WBC 8700/mm3,Plt 14.8万/mm3。外周血淋巴细胞计数:CD4+细胞508个/μl,CD8+细胞1208个/μl,CD20+细胞134个/μl。

尿液检查:尿沉渣RBC计数18万/ml(多形型),24小时尿蛋白定量为3.27 g(大分子21.4%,中分子61.6%,小分子18%),C3 4 mg/L,α2M 3.01mg/L,NAG酶94.9 U/g.Cr,视黄醇结合蛋白(RBP) 0.6 mg/L,β2微球蛋白0.8 mg/L,尿渗量540 mOsm/kg·H2O,尿溶菌酶正常,尿糖、尿氨基酸定量正常。

粪常规:未见异常。

血生化检查:白蛋白(Alb)21.2 g/L,球蛋白(Glo) 19.4 g/L,丙氨酸转氨酶(ALT) 74 U/L,天冬氨酸转氨酶(AST) 55 U/L,半胱氨酸(CysC) 1.85 mg/L,尿素氮(BUN) 19.4 mg/dl,血肌酐(Scr) 0.6 mg/dl,尿酸(UA) 303 μmol/L,总胆固醇(Chol) 14.05 mmol/L,甘油三酯(TG) 1.75 mmol/L。口服葡萄糖耐量试验(OGTT):空腹血糖6.2 mmol/L,早餐后2小时血糖为12.4 mmol/L。霉酚酸酯浓度测定:霉酚酸12小时曲线下面积(AUC0-12 h)为29.83 mg·h/L。



免疫学检查:免疫球蛋白IgG 5.49 g/L,IgA 1.16 g/L,IgM 3.3 g/L;补体C3、C4正常;自身抗体阴性,抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性,抗心磷脂抗体谱IgM 25.7 U/ml,ENA多肽抗体谱阴性;乙肝二对半阴性。

辅助检查:双肾体积(LK/RK):(111×41×55)mm/(107×45×53)mm,皮质厚度不清,余结构正常。心电图:窦性心律,T波改变 (I、avL、V2-V4切迹、低平、双向)。肝胆胰脾超声:胆囊继发性改变,腹水。腹水检查为漏出液。X线胸片、甲状腺超声、眼底检查未发现明显异常。

肾活检:部分小球呈缺血皱缩状。余小球脏层上皮细胞肿胀,外周袢略显僵硬,阶段系膜区增宽,囊壁阶段增厚、分层伴阶段壁层上皮细胞增生。 PASM-Masson:外周袢上皮侧少量细颗粒样嗜复红物沉积,偶见“钉突”形成(图2,×400)。肾小管间质轻度慢性病变,多处灶性肾小管萎缩、基膜增厚,部分非萎缩小管肥大,灶性间质增宽、纤维化,小灶性浸润细胞,管腔内少量蛋白管型。小动脉透明变性,多处增厚、闭锁。

免疫荧光示IgG++、IgA+、IgM+、C3++、C4+、C1q+,弥漫分布,呈颗粒状弥漫分布血管袢(图3,×400)。IgG、C3、C1q小管基膜弥漫阳性。

电镜下见1个肾小球(图4),阶段肾小球基膜膜上见大小不一、中等电子密度的致密物,有的致密物间见基膜样物质将致密物包饶,阶段基膜膜上未见电子致密物, 一处内皮下亦见电子致密物。肾小球内内皮细胞胞浆连拱状,足细胞肿胀,足突广泛融合、增厚,少量微绒毛化,胞浆内见肿胀的线粒体。

诊断 异基因造血干细胞移植术后,移植物抗宿主病相关性肾损害(肾小球膜性病变)



治疗经过及随访情况

患者为青年女性,allo-HSCT术后20个月出现肾脏损害,临床表现为肾病综合征(NS),无高血压、肾功能损害,院外已予甲泼尼龙冲击,**治疗 (45~50 mg/d)及Aza(50 mg/d)/MMF(1.5 g/d)治疗3周,尿检无改善,尿蛋白仍达3.27 gd/24h,伴低蛋白血症。患者入院后第4日行肾活检,病理诊断为肾小球膜性病变,结合患者骨髓移植术后反复多次出现GVHD,累及皮肤、口腔黏膜、肝脏、消化道,经免疫抑制剂治疗症状改善,术后20个月免疫抑制剂减量后出现肾脏损害,同时伴有皮肤苔藓样变、眼干等GVHD症状,诊断为GVHD相关性肾损害(肾小球膜性病变)。因患者肾脏小管间质损害较重(尿NAG酶、RBP升高,尿渗量降低,病理上存在慢性化病变),同时存在糖代谢异常,故未予 FK506及CsA治疗,撤减激素,继续MMF(1.25 g/d)治疗,并加用雷公藤多苷(TW,90 mg/d)。随访1个月后,患者尿蛋白定量由3.27 g/24h降至1.08 g/24h,随访3个月时MMF减量至0.5 g/d,**10 mg/d,TW90 mg/d,尿蛋白降至0.56g/d,肝酶降至正常,皮肤苔藓样改变明显好转,色素沉着减轻。