乳腺癌前哨淋巴结临床意义

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治疗乳腺癌最重要的策略之一是控制淋巴结转移。乳腺癌前哨淋巴结活检（SLNB）是继保乳手术之后乳腺外科的又一大进展，它能准确地预测腋窝淋巴结转移状态。如腋窝前哨淋巴结(SLN)无转移，则可免除腋窝淋巴结清扫，避免术后上肢水肿等并发症[1]。SLNB的概念引入乳腺癌治疗仅13年，一些临床医师已对T1-2N0M0和腋窝SLNB阴性的患者不再常规实施腋窝淋巴结清扫术。由此可见其临床重要意义。但其具体技术方法和操作标准仍不统一，如鉴别SLN的方法、SLN微转移和避免腋窝淋巴结清扫的指征等均存有争议。本文对当前乳腺癌SLNB存在争议的几个方面作一综述。
1．SLNB的技术方法
1.1 示踪剂的选择
1993年Krag等最早把SLNB引入乳腺癌的治疗，当时使用的放射性示踪剂成功率为82%。1年后有人只用蓝色染料行乳腺癌SLNB的报告，其成功率为66%。将两种方法联合应用SLNB 的检出率提高到90%～99%[2]。Derossis 等[3]对2000例乳腺癌SLNB的前500例和最后500例进行分析，单用染料法行SLNB前后各500例无明显差别（89% vs 90%），而放射性示踪剂确认SLN的成功率从88％提高到98%；他们推荐两种方法联合可提高SLNB的检出率。然而
何种放射性示踪剂为最好并无一致的标准。欧洲多用99mTc Nan colloid 和 99mTc rhenium colloid， 美国多用99mTc sulfur， colloid ，日本多用99mTc tin colloid, 99mTc albumin 和 99mTc phytate ，国内多用99mTc sulfur colloid。不同示踪剂的分子颗粒大小不一，其结果也存在差别。毛细淋巴管开放式连接的间隙为120～500nm，示踪剂对淋巴闪烁造影图像的影响至关重要。蓝色染料国外用专利兰（patent blue） 、淋巴蓝或异硫蓝(isosulfan lymphazuri)等；国内多用亚甲蓝（methylene blue）。亚甲蓝染色定位SLN优于异硫蓝,过敏反应少见[4]。蓝色染料多在注射3～10min后寻找蓝染的SLN，缺点是其分子质量小，移动快，在SLN内存留时间较短，容易被引流到下一站淋巴结。示踪剂还存在剂量和体积大小问题，放射性核素有用10mCi甚至15mCi[5]，多数用1～3mCi。Gildy等推荐术前1d用2.5mCi 99mTc 硫胶体能获得理想的淋巴显像，对SLN能准确定位[5]。载体注射体积0.5～7.0ml不等。注射体积直接影响组织间压力，影响示踪剂移动速度。理想的放射性核素应是半衰期短、易重复，放射性小对人体无损。载体颗粒直径应为10～50nm，小于 4nm时，易吸收入血，大于50nm 时不易被淋巴吸收，滞留于注射部位，产生放射性损伤，不能显示淋巴系统。因此需要探讨新型淋巴染料用于SLNB。
1.2示踪剂的注射部位
早期研究认为，将示踪剂注射于肿瘤周围的组织实质内能反应肿瘤淋巴引流的真实情况。然而最佳的注射部位仍存有很大争议，尤其在外上象限的肿瘤，肿瘤周围注射使得本底增高，干扰γ探测仪探测腋窝SLN，影响其准确性。为解决这一问题有人把蓝色染料或放射性核素注射到覆盖肿瘤的皮下组织或皮内注射，或注射于肿瘤所在象限的乳晕皮下，也有注射到瘤体内或肿瘤的后方。皮内和皮下注射方法的依据是覆盖乳腺的皮肤与乳腺有共同的淋巴引流通道；而乳晕下注射的依据是乳晕区存在淋巴中心通路，它把乳腺淋巴引流到周围淋巴管 。尽管乳腺和皮肤之间存在丰富的交通淋巴管，皮下淋巴管较乳腺实质淋巴管更丰富，但皮下、乳晕下给药和肿瘤周围乳腺实质给药除Borgstein 报告外均未达到完全的一致性[6]。有报告对36例早期乳腺癌患者先后分别采用肿瘤周围（术前1～8d）和皮下（手术当天）不同途径给药，观察其SLN是否在同一部位。结果有19例的淋巴引流途径一致，其SLN位于相同部位，其中17例只发现腋窝SLN，显示腋窝和内乳SLN的1例，显示腋窝和锁骨下的1例。两种方法腋窝SLN的检出率分别为72%和92%，SLN位于内乳淋巴链分别为8例和3例[7]。皮内或皮下注射示踪剂可清晰地显示表浅的引流到腋窝的淋巴管及SLN，但很少能显示乳腺实质深部的引流淋巴管和内乳SLN、锁骨下和乳腺内的SLN。皮内注射示踪剂导致假阴性率增高，淋巴引流有一定的局域性，距离肿瘤较远的部位注射示踪剂显示的SLN可能不是肿瘤首先引流的淋巴结，也就是说获取真正的SLN比只顾提高SLN的检出率更重要。
皮下或乳晕下注射示踪剂是确认腋窝SLN的有效方法，但获取内乳SLN比较困难。另一方面，内乳SLN只有依靠放射性核素法，蓝色染料法鉴别内乳淋巴结是困难的。皮下或乳晕下注射和肿瘤周围注射两种方法相互补充能提高SLN的检出率。鉴别内乳SLN，当前推荐的方法是肿瘤周围注射放射性核素而乳晕下或皮下注射蓝色染料，这两种方法联合是最佳的选择。如只鉴别腋窝SLN，最佳的注射方法是肿瘤周围注射蓝色染料而把放射性示踪剂注射到皮下或乳晕下。如果肿瘤在外上象限或肿瘤不能被触及者，乳晕下注射法是较佳的选择[8~10]。皮下或乳晕下注射示踪剂与肿块周围注射法相比能提高腋窝SLNB的成功率，缩短学习曲线。核素法和蓝色染料法相结合是最近被推荐的方法，能降低假阴性率，尤其对初学者更合适[10]。
探索能同时显示腋窝和腋窝外SLN的最佳注射点以提高乳腺癌淋巴转移的准确性是目前研究的重点。
1.3术前淋巴显像的价值
术前淋巴显像是为了更直观、更清楚地确定SLN位置，但有人认为不必要。大约94%的腋窝SLN在5cm相对较固定的范围内，用手持γ探测仪联合术中蓝染定位可以比较容易地确定腋窝SLN。多中心联合对805例乳腺癌进行的研究显示，术前是否行淋巴显像对SLN的检出率和假阴性率无明显影响。另有人认为淋巴显像能显示整个淋巴引流模式，是确定SLN最有效的方法，可以发现腋窝外SLN ，如内乳SLN，为个体化治疗方法提供依据。术前淋巴显像发现11％～35％的SLN位于内乳淋巴链，而手持γ探测仪仅发现4.3%（n＝455）的内乳SLN。淋巴显像联合其他技术能提高SLN的检出率，使假阴性率小于5％。ALMANAC Trialists Group 2005年结果显示，823例乳腺癌中593例术前淋巴显像，其内乳淋巴结显像率为9%，淋巴显像率与肿瘤大小、部位有关。淋巴显像组 SLNB成功率（98%）显著高于未显像组（90%）（P<0.001）。术前淋巴显像能缩短学习曲线，能提高肥胖和年龄较大的病例的活检成功率。然而淋巴显像花费时间较长且增加费用 [11] 。
有时存在两个从原发肿瘤病灶来源的淋巴途径，可达到两枚不同的淋巴结；两个淋巴结均是直接路径，肿瘤细胞可通过每条淋巴管达到淋巴结。术前淋巴显像能为SLNB提供直观的、更全面的临床资料[12,13]。
1.4内乳淋巴结活检
有学者认为内乳淋巴结清扫已被废弃，临床上很少考虑内乳淋巴结的治疗。但有5％～10％的乳腺癌患者只有内乳淋巴结转移而腋窝淋巴结无转移，内乳淋巴结转移状态对乳腺癌的预后价值和腋窝淋巴结同样重要。Cranenbroek 等[14]对6000例乳腺癌患者随访表明，乳腺癌原发病灶被清除后，内乳淋巴结转移灶是远处转移的根源之一；尽管内乳淋巴结复发率很低，但这种复发表明已有远处转移。通常认为对部分腋窝淋巴结阴性、组织学分化较好的T1期乳腺癌可以不进行辅助治疗，而内乳淋巴结活检的结果提高了这些病例的临床分期，使其能接受辅助化疗和放射治疗，改善了治疗效果。
SLNB再次引起对内乳淋巴结研究的兴趣。有很多研究发现内乳SLN的癌转移率并非人们预想的那么高，而是比较低（仅为0％～4%）。然而Veronesi 等发现T1期且腋窝淋巴结无转移的乳腺癌患者，其内乳淋巴结的转移率为6％～14%，且与年龄密切相关。Noguchi 等发现50例乳腺癌中9例存在内乳淋巴结转移，其中24例接受淋巴显像检查只有1例内乳淋巴结链显像。Galimberti 等对乳腺癌患者不论淋巴显像与否均行内乳SLNB，发现8.8％的内乳淋巴结有癌转移。尽管乳腺癌分期有人特别强调内乳淋巴结的意义，目前内乳SLNB仍处于研究阶段。如何定位内乳SLN以及探讨简便、创伤小的手术方法是研究的重点[15]。
总之，内乳SLNB是可行的，但面临一些技术难题。 ALMANAC Trialists Group 报告，淋巴显像热点位于内乳淋巴链者为9%（n＝707），淋巴显像阴性而术中手持γ探测仪发现SLNB位于内乳的1%，内乳淋巴结转移率13%，只有内乳淋巴结转移而无腋窝淋巴结转移的病例较少(6%)。内乳淋巴结病理状态对这部分病例治疗的影响、无病生存率以及总的生存率均不清楚。Netherlands Cancer Institute报告691例乳腺癌内乳淋巴结显像有150例，其内乳淋巴结阳性者22例，22例中只有内乳淋巴结转移的有9例。在这种情况下不宜把内乳SLNB作为常规，但任何对内乳SLN的临床研究都应该被鼓励[16，17]。
2. 病理检查存在的问题
2.1 术中病理检查 与SLN微转移
腋窝SLN有无转移决定是否清扫腋窝淋巴结。术中迅速而可靠的诊断方法有冷冻切片和印片细胞学检查。冷冻切片主要优点是可看到淋巴结的组织结构，但需要较多组织及冷冻组织可出现人为假象均是其缺点。尽管存在以上问题，冷冻切片仍广泛用于乳腺癌SLNB，并有较高的敏感性。印片细胞学可显示淋巴结多个不同切面，需要组织少，不影响组织的石蜡包埋常规检查，较短时间内即可做出诊断；缺点是细胞数目较少增加了诊断的难度，增加了不典型和可疑癌的比率，而且必须由资深经验丰富的病理学医师完成。
对两种方法评估表明：采用小于2 mm的薄切片，两种方法联合应用能提高SLN转移诊断的准确率。其实假阴性的主要原因是SLN微转移的存在，无论用何种方法都难以检出只有免疫组化才能发现的微小的转移癌灶。
2002年修改后的乳腺癌淋巴结分期把大于0.2mm，小于或等于2mm转移灶定为淋巴结微转移（pN1mi）。Ludwig Ⅴ试验发现常规方法诊断淋巴结阴性乳腺癌病例（n＝736）有20%的存在微转移，其无病生存率和 总生存率（绝经后的患者）显著降低。Hainsworth等对343例乳腺癌随访6.5年，发现有两个或两个以上的淋巴结存在微转移，其复发率明显增加，无病生存率和总生存率均降低（DFS 54%vs 84%, OS 79%vs 85%）。多数研究认为淋巴结微转移是影响预后的重要因素。Igor等对150例接受腋窝SLNB的早期乳腺癌患者平均随访42月，发现SLN微转移不增加腋窝复发率，不增加远处转移，支持SLN阴性和有微转移的患者应免除常规腋窝淋巴结清扫术[18].
HE染色仅能发现1mm以上的转移灶，而角蛋白免疫组化染色能发现0.1mm的转移灶。HE染色肿瘤细胞识别率为1/10 000，免疫组化检测肿瘤细胞识别率为1/100 000，而RT-PCR技术的肿瘤细胞识别率为1/1 000 000。最近有假说认为SLN如存在一个较大克隆（10个细胞以上）癌细胞将显著影响预后，单个癌细胞或较小克隆（小于10个癌细胞）不影响预后。美国病理医师学会和美国外科医师学会认为免疫组化检测SLN微转移不能用于临床治疗的决策，可用于临床研究。当HE染色发现可疑的癌转移时，应行免疫组化检测。SLN微转移的意义仍有待进一步研究。
2.2 SLNB的假阴性率
术中冷冻切片或印片细胞学检查SLN阴性的患者，术后最终HE染色仍能发现有淋巴结转移。这不是SLNB技术的失败，而是冷冻切片和印片细胞学的缺陷所致。对SLN有微转移的病例是否要进行腋窝淋巴结清扫存有争议。实践中发现38％～67%的阳性淋巴结只存在于SLN。有人检测SLN阳性患者的非SLN，发现T1临床腋窝淋巴结阴性者其非SLN缺乏或有很低的转移率。并认为T1且SLN只存在微转移的病例，仅行SLNB已足够，无需行腋窝淋巴结清扫术。甚至有人提出只研究SLN，而不研究非SLN，能节省可观的病理检查费用。相反Viale等报道有SLN微转移的T1病人非SLN转移率为22％，T2患者的非SLN转移率是24%。强调除非临床研究试验外，对所有SLN微转移的病例均应实施腋窝淋巴结清扫术[19,20]。
3.病例选择标准
3.1导管原位癌与SLNB
准确地说乳腺导管原位癌不伴有腋窝淋巴结转移。对导管原位癌原发肿瘤研究表明，局部存在的微小浸润常被忽略。SLNB为全面仔细地分析这部分患者腋窝SLN提供了技术支持。建议采用检测SLN微转移预测具有高危腋窝淋巴结转移导管原位癌的腋窝淋巴结状态。高危腋窝淋巴结转移的导管原位癌包括有无肿块（可触及或影像学发现肿块）、肿块大小、存在组织学可疑微浸润、多源性癌灶、组织学分级高或有无粉刺样坏死、多部位小钙化点等。 Klauber DeMore报道对76例高危导管原位癌进行了SLNB，免疫组化检测发现9例SLN有转移，7例SLN有微转移。Cox等对195例导管原位癌行淋巴显像和SLNB，26例SLN存在转移，其中HE染色发现13例，免疫组化发现13例。
最近有报告认为对高危导管原位癌患者应进行SLNB，以提高淋巴结分期的准确性[21]。
3.2新辅助化疗和SLNB
新辅助化疗可使局部进展期乳腺癌降期，将不可手术的乳腺癌转为可手术乳腺癌，甚至使部分患者获得保乳手术的机会，但没有显著提高长期生存率。由于局部进展期乳腺癌在获得诊断时多数已存在其他部位转移，腋窝淋巴结清扫对分期和治疗方案的制定仍有意义，同时有局部治疗的意义。新辅助化疗后多数患者的腋窝淋巴结分期降低，腋窝淋巴结转移灶获得控制。如行SLNB，部分病人可免除腋窝淋巴结清扫术[22,23]。
新辅助化疗使转移肿瘤或坏死组织导致淋巴引流途径的改变或中断，使SLNB失败，即使成功也难以反应原发肿瘤真实的淋巴引流途径。不同病例腋窝淋巴结转移灶对化疗的反应是有差别的，因此认为化疗后SLN状态不能准确预测腋窝淋巴结状态。新辅助化疗后SLNB的准确率为82%～97%，假阴性率为0％～33%。Mamounas等报道（n＝180）准确率为83％，假阴性率为9％。有证据表明新辅助化疗后SLNB，能准确预测临床触诊淋巴结阴性及肿瘤直径小于5cm患者的腋窝淋巴结状态。有认为2%～5%的 假阴性率是合理的、可接受的，目前一致接受的假阴性率未被确认[24]。不同报告存在相反结果，也缺乏长期随访结果，对接受新辅助化疗患者免除腋窝淋巴结清扫尚需进一步研究。局部进展期乳腺癌在接受新辅助化疗前进行单纯的腋窝SLNB还未见报道。
4.腋窝淋巴结清扫的价值
由于乳腺癌SLNB的准确性在同一患者可经过腋窝淋巴结清扫术获得证实，且不需要长期的随机实验研究，故该术式在很短的时间内即被应用于临床。另一方面，患者对创伤和美容的要求越来越高，也是促使SLNB广泛开展的重要原因。因缺乏随机对照资料，难以列出SLNB的详细指征。SLNB阴性者的淋巴结复发问题仍没有被解决，随访时间较短也未发现确切的相关因素。一组随访结果显示SLNB阴性者的腋窝复发率在30个月为0，另一组在26个月时为1.4%。也有人对未经随机临床对照试验即用于临床提出批评。这种新的技术应用于临床时，要求假阴性率必须在5%以下，准确性至少在90%以上。尽管淋巴结清扫与患者长期生存率关系不密切，多数仍认为该手术对控制腋窝局部复发有重要作用。NSABP B-32随机试验结果显示对SLNB阴性的病例行腋窝淋巴结清扫是有益的。在大的随机试验结果报告前，对SLNB阳性的病例仍应行腋窝淋巴结清扫术；对SLN阴性者可免除腋窝淋巴结清扫术，但必须进行必要的医患沟通，让患者明白引起假阴性结果的因素和目前缺乏长期随访结果，由患者作出选择。
总之，SLNB能准确地指导腋窝淋巴结分期，阴性者可免除腋窝淋巴结清扫术，故被广泛接受迅速应用于临床。这也是造成在几个重要环节仍存有争议的原因[25]。本文目的是希望有助于推荐临床上一些“共识”，规范病例的选择标准，进一步规范手术操作。乳腺功能性淋巴引流规律和乳腺癌淋巴引流规律的阐明将有助于解决有争议的问题。

l****1

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太*风

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很认真的学习了，多发一些心新知识