【分享】简述重症肌无力

庸**6

重症肌无力，主要是乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）介导的，细胞免疫依赖的，补体参与的，一种神经-肌肉接头处传导障碍的自身免疫性疾病，病变主要累及神经-肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体。乙酰胆碱受体抗体阴性病人，是因为有抗体针对神经-肌肉接头突触后膜的受体酪氨酸激酶。
   
    肌肉的运动，是由运动神经支配的。通常情况下，运动神经末梢与肌肉细胞并不做直接的接触，而是被充满了细胞外液的间隙隔开，这个间隙，就是通常所说的神经-骨骼肌接头处。当有神经冲动传来时，运动神经末梢（突触前膜）是通过释放信使（乙酰胆碱）到接头间隙的细胞外液中，然后乙酰胆碱再与肌肉细胞膜（突触后膜）上乙酰胆碱受体结合而传递运动的信息，从而引起运动。打个比方，乙酰胆碱是运动神经送出的钥匙，而肌肉细胞膜上的乙酰胆碱受体就像门锁一样，只有用钥匙才能打开门锁，而重症肌无力的患者，是由于体内产生了阻止或破坏钥匙（乙酰胆碱）与锁（乙酰胆碱受体）结合的物质（乙酰胆碱受体抗体、酪氨酸激酶抗体），才导致一系列临床症状的发生。
   
    本病的临床特征为——部分或全身骨骼肌易于疲劳，呈波动性肌无力，常具有活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重等特点。本病在一般人群中发病率为（8~20）/10万，患病率为50/10万。
   
    病因与发病机制
    正常的胸腺是T细胞成熟的场所，T细胞可介导免疫耐受，以免发生自身免疫反应，而乙酰胆碱受体抗体由B细胞在增生的胸腺中产生。重症肌无力患者中，胸腺几乎都有异常，10%~15%重症肌无力患者合并胸腺瘤，约70%患者有胸腺肥大，淋巴滤泡增生。
   
    本病的发病机制可能为：患者体内产生的乙酰胆碱受体抗体，在补体参与下与乙酰胆碱受体发生应答，使80%的肌肉乙酰胆碱受体达到饱和，经由补体介导的细胞膜溶解作用使乙酰胆碱受体大量破坏，导致突触后膜传导障碍而产生肌无力。在80%~90%重症肌无力患者外周血中可检测到乙酰胆碱受体特异性抗体，而在其他肌无力中一般不易检出，因此对诊断本病有特征性意义。
   
    另外，在胸腺中已检到乙酰胆碱受体亚单位的mRNA，在正常和增生的胸腺中都能发现具有横纹并载有乙酰胆碱受体的“肌样细胞”，因此推测在一些特定的遗传素质的个体中，由于病毒或其他非特异性因子感染胸腺后，导致“肌样细胞”表面的乙酰胆碱受体构型发生变化，**机体的免疫系统产生乙酰胆碱受体抗体。
   
    胸腺激素在正常情况下促进T辅助细胞的分化，但长期过量合成可引起自身免疫反应，可能发生重症肌无力；终板乙酰胆碱受体抗原免疫原性的改变也是可能的诱发因素。
   
    重症肌无力患者，常合并其他自身免疫性疾病如甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、恶性贫血和天疱疮等，也提示重症肌无力是一种自身免疫病。
   
    重症肌无力患者HLA基因型（B8、DR3、DQB1）的频率较高，提示其发病可能与遗传因素有关。
   
   
    病理
    约70%成人型重症肌无力患者的胸腺不退化，重量较正常人重，腺体有淋巴细胞增殖。约10%患者存在胸腺瘤。
   
    约50%病例肌肉内有淋巴细胞聚集，其周围有小坏死灶，但无周围血管受累。少数病例，尤其是无胸腺瘤的患者，有散在的肌纤维坏死，伴炎性细胞浸润。
   
    神经-肌肉接头处的病理改变明显，突触后膜皱褶丧失或减少，突触间隙加宽。在残余的突触皱褶中，用免疫化学方法可证实有抗体和免疫复合物存在。

临床表现
    1、女性多于男性，任何年龄组均可发病。40岁前女性患者患病率为男性的2~3倍，中年以上发病的，则以男性居多，10岁以前发病者仅占10%；家族性病例少见。由于基因不同，中国人和其它亚洲人都比欧美人较多，且少年起病，以眼肌为主症状。
   
    患胸腺瘤者，主要是50~60岁的中老年男性患者。
   
    感染、精神创伤、过度疲劳、妊娠、分娩等可为诱因。有些药物（如奎宁、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、青霉胺、心得安、苯妥英钠、四环素、庆大霉素、卡那霉素等）可使症状加剧，应避免使用。
   
    2、大多起病隐袭，首发症状多为一侧或双侧眼外肌麻痹，如眼睑下垂、斜视和复视，重者眼球运动明显受限，甚至眼球固定，但瞳孔括约肌一般不受累，双侧眼症状多不对称。10岁以下小儿，眼肌受损较为常见。
   
    3、主要临床特征是受累肌肉呈病态疲劳，连续收缩后发生严重无力甚至瘫痪，经短期休息后又可好转；症状多于下午或傍晚劳累后加重，早晨或休息后减轻，呈现较规律的晨轻暮重波动性变化。
   
    受累肌肉常明显地局限于某一组，如眼肌、延髓肌和颈肌等。常因面肌、咽肌受累，表现面肌皱纹减少，表情动作困难，闭眼和示齿无力，连续咀嚼困难使进食常中断，以及构音障碍、饮水返呛、吞咽困难、声音嘶哑或带鼻音。颈肌受损时，抬头困难。
   
    肢体无力很少单独出现，一般上肢重于下肢，近端重于远端。
   
    4、呼吸肌、膈肌受累，可出现咳嗽无力、呼吸困难。重症者可因呼吸麻痹或继发性吸入性肺炎而死亡。
   
    心肌偶可受累，常引起突然死亡。一般平滑肌和膀胱括约肌均不受累。
   
    5、患者如急骤发生延髓支配肌肉和呼吸肌严重无力，以致不能维持换气功能，即为危象。
   
    发生危象后，如不及时抢救可危及病人生命，危象是重症肌无力死亡的常见原因。肺部感染或手术（如胸腺切除术）可诱发危象，情绪波动和系统疾病可加重症状。
   
    临床分型
    1、Osserman分型，被国内外广泛采用，便于临床治疗分期和预后判断。
   
    I型：眼肌型（15~20%），仅眼肌受累。
   
    IIA型：轻度全身型（30%），进展缓慢，无危象，可合并眼肌受累，对药物敏感。
   
    IIB型：中度全身型（25%），骨骼肌和延髓部肌肉严重受累，但无危象，药物敏感性欠佳。
   
    III型：重症急进型（15%），症状危重，进展迅速，在数周至数月内达到高峰，有呼吸危象，药效差，胸腺瘤高发，常需做气管切开或借助呼吸机进行辅助呼吸。死亡率高。
   
    IV型：迟发重症型（10%），症状同III型，但从上述I型发展为IIA型、IIB型，经2年以上的进展期逐渐发展而来。
   
    Ⅴ型 肌萎缩型，即在起病半年内即开始肌萎缩。
   
    2、重症肌无力的其他分型
   
    ⑴青少年型和成人型：重症肌无力常见于20~40岁。85%~90%全身型重症肌无力可发现乙酰胆碱受体抗体，单纯眼肌型发现率为50~60%。抗体阴性患者多于青春期前出现症状，其临床表现及免疫治疗反应与阳性者无不同。
   
    ⑵新生儿重症肌无力：约有12%重症肌无力母亲的新生儿有吸吮困难、哭声无力、肢体瘫痪，特别是呼吸功能不全的典型症状。生后48小时内出现症状，持续数日至数周，症状逐步改善，直至完全消失。母亲、患儿都能发现乙酰胆碱受体抗体，症状随抗体滴度降低而消失。
   
    血浆置换可用于治疗严重呼吸功能不全患儿，呼吸机支持和营养也是治疗关键。
   
    ⑶先天性重症肌无力：少见，但症状严重。新生儿期通常无症状，婴儿期主要表现眼肌麻痹和肢体无力，有家族史。
   
    先天性重症肌无力症有很多种，包括缺乏乙酰胆碱、神经-肌肉接头处、以及受体的病理。患者都没有乙酰胆碱受体抗体。已知乙酰胆碱受体亚单位的24种突变都是常染色体隐性遗传，造成终板乙酰胆碱受体严重缺失。
   
    抗胆碱酯酶药物可能有效。
   
    ⑷药源性重症肌无力：可发生在用青霉胺治疗肝豆状核变性、类风湿关节炎和硬皮病的患者。临床症状和乙酰胆碱受体抗体滴度，与成人型重症肌无力相似，停药后症状消失。
实验室检查
    1、血、尿和脑脊液常规检查均正常。
   
    2、胸部电脑断层扫描可发现胸腺瘤，常见于年龄大于40岁患者。
   
    3、神经重复频率**检查：常规检查分别用低频（2~3Hz和5Hz）和高频（10Hz以上）重复**尺神经、腋神经或面神经，如出现动作电位波幅递减10%以上为阳性。约80%重症肌无力患者于低频**时出现阳性反应。应在停用新斯的明24小时后检查，否则可出现假阴性。
   
    4、疲劳试验（Jolly试验）:受累肌肉重复活动后，肌无力明显加重。
   
    5、乙酰胆碱受体抗体滴度检测：全身型重症肌无力患者，检测阳性率为85%~90%。一般无假阳性。
   
    高滴度乙酰胆碱受体抗体（AchR-Ab）支持重症肌无力的诊断。但正常滴度也不能排除诊断，一些眼肌型、胸腺瘤切除后缓解期患者，甚至有严重症状者可能测不出抗体，抗体滴度与临床症状不一致。而临床完全缓解的患者，其抗体滴度也可能很高。其特异性可达99%以上，敏感性为88%。
   
    肌纤蛋白（如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白）抗体可见于85%胸腺瘤患者，是某些胸腺瘤的最早表现。抗核抗体、类风湿因子、甲状腺抗体也较正常者多见。
   
    6、抗胆碱酯酶药物试验：
    ①新斯的明试验：新斯的明1~2毫克肌注，20分钟后肌力改善为阳性，可持续2小时，因其所需时间较长，主要用于对肢体、呼吸肌的评估；可同时肌注阿托品0.4毫克以对抗新斯的明的毒蕈碱样反应；
   
    ②腾喜龙试验：腾喜龙10毫克用注射用水稀释至1毫升，起始量2毫克静注，以后15秒加3毫克，另15秒加5毫克至总量10毫克。30秒内观察肌力的改善，并持续数分钟，症状迅速缓解为阳性。由于见效快，该药主要用于眼肌和其他头部肌肉的评估。
   
    诊断及鉴别诊断
    1、根据病变主要侵犯骨骼肌，症状呈波动性，以及晨轻暮重的特点，诊断不难。必要时，可通过疲劳试验、抗胆碱酯酶药物试验、神经重复频率**检查、乙酰胆碱受体抗体滴度检测等检查辅助诊断。
   
    2、临床需要与以下疾病进行鉴别：
    ⑴伴有口咽、肢体肌无力的疾病（如进行性肌营养不良、肌萎缩侧索硬化、神经症或甲状腺机能亢进等）引起的肌无力；其他原因引起的眼肌麻痹。
   
    另外，眼肌痉挛偶见伴有轻度眼肌肌无力，但其眼睑闭合力弱，涉及上、下睑。
   
    ⑵Lambert-Eaton综合征：也称肌无力综合征，症状与重症肌无力类似，但多见于男性，约2/3伴发癌肿，尤以肺癌常见，而重症肌无力以女性患者居多，多伴发其他自身免疫疾病。
   
    另外，Lambert-Eaton综合征下肢症状重，颅神经支配肌受累轻或无，疲劳试验显示患肌休息后肌力减退，短暂用力后增强，持续收缩后又呈病态疲劳，而重症肌无力患者休息后症状减轻；
   
    同时，Lambert-Eaton综合征患者电**试验，低频使动作电位下降，高频使动作电位升高；而重症肌无力低频和高频均使动作电位降低10%以上。
   
    ⑶肉毒杆菌中毒、有机磷农药中毒、蛇咬伤所引起的神经-肌肉传递障碍，用新斯的明，或腾喜龙后临床症状也会改善，但这些疾病都有明确的病史，有助于鉴别。