【转贴】抗病毒药的现状与展望

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抗病毒药的现状与展望

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1、抗逆转录酶病毒药物

　　1.1　核甙类似物

　　逆转录酶是在人类免疫缺陷病毒从mRNA转录DNA过程中起主志作用的酶，RT抑制剂可作为RT的底物或竞争性抑制剂而阻止病毒的**。核苷类似物为最早发现的HIV-RT抑制剂，目前和于临床的主要有齐多夫定、地丹诺辛、扎西他宾、拉米夫定和司他夫定。它们均属于双脱氧核苷类，主要用于治疗AIDs及其相关综合症，减少机会性感染，可降低死亡率，但不能治愈AIDs，且于多有严重的不良反应，病人需长期或终身用药。代表药物是齐多夫定。

　　齐多夫定为胸腺嘧啶核苷衍生物，是第一个用于治疗AIDs的药物，它在细胞内被细胞激酶逐步磷酸公成活笥胸苷三磷酸，后者对HIV-RT有高亲合力，可抑制其活笥，为HIV-RT的竞争性抑制剂。口服生物利用度65%，可透过血脑屏障，是双脱氧核甙类中最易进入脑脊液的。其血浆斗衰期为3-4h，主要在肝内被葡萄糖醛酸化，由尿排出。常用剂量为200mg，tid。

　　地丹诺辛和扎西他宾作用与齐多大夫定基本相同。

　　拉米夫定于1995年首次在美国上市。该药对分离的HIV-1和HIV-2，包括齐多夫定耐药株有活性，与齐多夫定联用有协同作用。口服胃肠道吸收良好，血浓达峰时间约为1h，主要经肾脏排泄，血浓半衰期为5-7h。主要与其它抗病毒药联合治疗进展性AIDs。

　　目前已有拉米夫定和齐多夫定的复方片剂，商品名为Combivir，用于治疗HIV感染，每日2次，可减少联合用药所需药量，增加病人的顺应性。

　　司他夫定主要用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定耐药的成年AIDs患者。

　　1.2　非核甙逆转录酶抑制剂

　　地拉韦定为非核苷逆转录酶抑制剂。FDA于1997年批准其上市。该药与其它抗HIV药使用，治疗HIV感染病人，包括新近感染而无症状的患者。

　　奈韦拉平亦为非核苷逆转录酶制剂，1996年在美上市，对核苷类似物敏感或耐药的HIV病毒均有活性。

　　1.3　蛋白酶抑制剂

　　蛋白酶抑制剂是一类新的抗HIV的药物，该类药物能防止母体蛋白质分裂成新的HIV感染细胞并抑制病毒**，在急性感染的淋巴干细胞中显示出较强的抗HIV-1、抗HIV-2活性，对齐多夫定耐药的HIV-1亦有效，使AIDs的治疗有了突破性进展。道德进入临床应用的是沙喹那韦，其后是利托那韦和奈非拉韦。研究证明蛋白酶抑制剂和核苷类似物联用可有效地抑制HIV病毒的**，并减少不良反应。

　　吲哚那韦的主要不良反应为结晶尿，往往引起泌尿道症状、肾结石病及尿痛或背胁痛，可通过水合作用减少结晶尿或干脆停药一段时间后再重新用药。

　　蛋白酶抑制剂尚可诱发糖尿病或加重已有的糖尿病症状。

　　2、抗巨细胞病毒药物

　　更昔洛韦对巨细胞病毒有较强的抑制作用，强度为阿昔洛韦的50倍。主要用于严重免疫功能低下者如AIDs、器官移植、恶性肿瘤等的巨细胞病毒感染。该药毒性较大，动物实验显示可致畸、致癌、致突变。

　　膦甲酰内为广谱抗病毒药，主要能过干扰或抑制生物体内的RNA和DNA聚合酶和逆转录酶等而显示抗病毒活性，可抑制多种DNA病毒及HIV-RT。用于治疗AIDs患者伴发的巨细胞病毒视网膜炎、耐更昔洛韦的全身巨细胞病毒感染及耐阿昔洛韦的单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒感染。与齐多夫定、干扰素类有协同作用。本品不需细胞内的磷酸化，本身即为活笥化合物，因此抗病毒作用受细胞影响汪。但该药品服生物利用度很差，必须静脉给药。主要以原型由肾脏排出。肾毒性为膦甲酸钠的主要毒性反应，与其用理相关，约50%的患者用药后血清肌酐升高，常在用药第2周时发生可逆性肾功能紊乱。其它不良反应尚有电解质紊乱产生的电解质失衡症或低钙血症以及发热、恶心、贫血、头痛、疲乏、血细胞减少、生殖器溃疡和癫痫等。最近将该药试用于乙肝治疗亦取得较好疗效。

　　3、抗肝炎病毒药物

　　干扰素有α、β、γ三种，由于血源性IFNs纯度低、活性差，已基本不用，目前主要使用基因工程制得的IFNs。IFN-α是国际公认的较好的治疗慢性肝炎的抗病毒药。一般剂量为500万IU/d，能上能下注射，每日或隔日一次，疗程4个月。

　　拉米夫定在体外实验中，有较强的抗HBV活性，且细胞毒性低。据报道在接受该药100mg剂量的病人中有16%乙型肝炎e抗原转阴，并检测不出乙型肝炎病毒DNA。又有报道在用药剂量大于100mg/d时，耐受性良好，能有效抑制HBV的DNA，用于治疗慢民生乙型肝炎时，肝组织炎症坏死症状有明显改善，包括对IFNs治疗无反应的患者。但停药后大多数患者又出现病毒血症。

　　甘草甜素是由甘草中提取的一种成分，在日本被广泛用于治疗慢性病毒性肝炎。该药本身具有免疫调节活性，可诱生干扰素，增强巨噬细胞和天然杀伤细胞活性。

　　另外，阿昔洛韦和法昔洛韦亦有抗肝炎病毒作用。

　　4、抗疱疹病毒药物

　　阿昔洛韦为治疗疱疹病毒感染的首选药。广泛用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身带状疱疹及疱疹性脑炎。

　　阿昔洛韦为合成无环核甙类，在体内可被病毒编码的胸甙激酶转化为单磷酸衍生物，接着在细胞酶催化下生成二磷酸和三磷酸化物。而未感染细胞则无此反应，因此感染细胞内的三磷酸阿昔洛韦要比未感染细胞高40-100倍。三磷酸阿昔洛韦可抑制病毒DNA的合成，对包括免疫损伤者的粘膜皮肤HSV感染、HSV脑炎、新生儿HSV感染、水痘病毒及带状疱疹病毒感染有效，更是原发性和复发性生殖器HSV感染的首选药。而对新生儿和老年人的中枢神经系统HSV感染效果则不理想。

　　伐昔洛韦已经由FDA批准用于治疗急性带状疱疹和生殖器疱疹的初次发作用及抑制生死器疱疹的复发。一日一次，500mg或1000mg。

　　法昔洛韦的抗疱疹病毒作用与阿昔洛韦相似，但持续时间更长，每天只需给药一次。

　　喷昔洛韦是法昔洛韦的活性代谢物，口服难以吸收，多为外用。主要用于治疗成人复发性口唇单纯疱疹，可明显加快疼痛的消失和病毒的脱落。

　　阿糖腺苷是第一个成功地经静脉给药的抗病毒药，对HSV脑炎、新生儿HSV疾病和VZV感染有效。

　　碘苷是第一个批准用于治疗HSV感染的药物，主要用于人疱疹型角膜结膜炎，但由于它不能区分病毒和缩主细胞功能的差别.因而无法用于全身抗病毒治疗。

　　5、抗流感病毒及呼吸道病毒药物

　　金刚烷胺和金刚乙胺分别于1996年和1987年上市。两药只对A型流感病毒有抑制作用，疗效相似。可作为流感流行期间高危人群的预防用药，轻症流感早期用药可降低热度，缩短病程。不良反应有厌食、恶心、焦虑、失眠及精神集中困难，一般在用药第一周内消失，停药后则症状迅速消失。

　　利巴韦林为广谱抗病毒药，在体内外对多种DNA和RNA病毒都有抑制作用。口服生物利用度为50%，用药后1-1.5小时血浓度达高峰，生物斗衰期为24h。利巴韦林是治疗流行性出血热的首选药。口服预防或治疗A型注感，效果不明显。我国学者用喷雾和滴鼻给药治疗上呼吸道病毒感染及静脉注射治疗小儿腺病毒感染则取得较好疗效。国外报道用气溶胶气雾给药治疗流感和呼吸道合胞病毒肺炎，有确切疗效。

　　6、目前研究方向

　　反义寡核苷酸　反义核酸技术是一种特异性基因表达的生物技术，目前已有治疗巨细胞病毒和HTV感染以及流感病毒的反义寡核苷酸进入临床试验。体外试验证明，反义寡核苷酸具有很好的抑制流感病毒作用，有望研究开发出治疗流感的反义寡核苷酸特效药物。

　　神经氨酸苷酶制剂　金刚烷胺仅对A型流感病毒有抑制作用，而对B型病毒疗效不佳。神经氨酸苷酶促进新形成的流感病毒粒子从感染细胞中分离与扩散，促进病毒粒子从感染的呼吸道粘膜向周围组织扩散。新药zanamivir为一种强效的神经氨酸苷酶，抑制病毒**，有望用于防止A型和B型流感，目前已导进入Ⅳ期临床试验。但其口服无效，须鼻腔喷雾给药。另一神经氨酸苷酶的强效抑制剂GS4104则口服对流感有治疗作用。

　　羟基脲　研究证明，羟基脲可抑制病毒**所必需的核甙酸还原酶而产生抗HIV感染作用，一般的抗HIV芘物主要是作用于受感染的活动期细胞，对处在静止期的HIV感染的细胞则不起作用，而羟基脲能深入隐藏HIV的细胞内发挥抗感染作用。

　　双嘧达莫亦可用于抗病毒感染，对小儿病毒性上呼吸道感染和小儿麻疹性咽喉炎有治疗作用