【资源】院士评述：慢性乙型肝炎病毒的感染及其防止

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院士评述：慢性乙型肝炎病毒的感染及其防止

中华肝脏病杂志2005年第13卷第5期

北京大学医学部微生物学系　庄辉（教授，博士导师，中国工程院院士）

　　慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染一般是指血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）持续阳性6个月以上【1】。2000年美国**卫生研究院慢性乙型肝炎防止研讨会将慢性HBV感染分为3期，即免疫耐受期、慢性乙型肝炎期和非活动性或无症状HBV携带期【1】。

　　免疫耐受期慢性HBV感染最常见是由母亲于围产期将HBV传染给新生儿，如新生儿不接种乙型肝炎疫苗，则90%以上可发展为免疫耐受期慢性HBV感染，其特点是：乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性，血清HBV-DNA高水平（>10E5拷贝/ml，相当于>20,000U/ml），丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常，肝***组织检查示轻度或无炎症。由于目前国内外尚无一种药物可清除此类感染者体内的HBV，因此，此类感染者无需治疗，但应定期随访。

　　慢性乙型肝炎期患者一般见于幼儿或成年时期感染HBV者。此外，由母婴传播而感染HBV者，在早期为免疫耐受期，尔后发展为慢性乙型肝炎期。此类感染者的特点是：ALT升高，HBV-DNA高水平（>10E5拷贝/ml），肝***组织学检查可见活动性肝病的病理学改变。慢性乙型肝炎可分为HBeAg阳性和e抗体（抗-HBe）阳性（HBeAg阴性）两类。HBeAg阳性慢性乙型肝炎可自发转为抗-HBe阳性，此时常伴有ALT升高。但在HBeAg阳性转为抗-HBe阳性后，多数患者ALT正常，HBV-DNA水平较低，一般<10E3拷贝/ml。儿童和成人HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，5年后50%可转为非活动性乙型肝炎携带期，10年时升至70%【2,3】。

　　慢性乙型肝炎期患者，无论是HBeAg阳性还是抗-HBe阳性，均应进行治疗，包括抗病毒、免疫调节、抗炎症、改善肝功能及抗肝纤维化治疗等，但关键是抗病毒治疗，其目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及其所致的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而延长患者的存活时间和生活质量。

　　非活动性或无症状HBV携带期患者的特点是：抗-HBe阳性，血清HBV-DNA低水平或检测不到（<10E5拷贝/ml），ALT正常，肝***组织学检查示轻度或无炎症【1】。此期患者可有4种预后：1、极大多数（70%～80%）长期维持于非活动性HBV携带期。2、10%～20%可一次或多次又逆转为HBeAg阳性，此时常伴有ALT升高，肝脏炎症再度活动【3】。3、另一部分（比例数不详）将发展成为抗-HBe阳性慢性乙型肝炎，其特点是：ALT和HBV-DNA再次升高（>10E5拷贝/ml，相当于>20,000U/ml），肝***组织学检查可见活动性肝病。抗-HBe阳性慢性乙型肝炎可反复发作，并可发展为肝硬化【4】。此类患者中多数人血清中含有前C区变异株【5】，最常见的前C区变异株是1896位的核苷酸由鸟嘌呤（G）突变为腺嘌呤（A），从而形成一个未成熟的终止密码子，使HBeAg不能产生，但仍能产生HBV-DNA，其水平不如HBeAg阳性者高。大多数患者是在HBeAg转化时血清中出现前C区变异株，尔后发展成为优势株。4、少数HBV携带者的HBsAg可消失，每年约0.5%【3】。非活动性或无症状HBV携带期患者，除转为HBeAg或抗-HBe阳性慢性乙型肝炎外，一般不需要治疗。

　　所有HBV感染者，即使是非活动性HBV携带状态，均有发展为肝细胞癌的危险性【6】，因此，慢性HBV感染者均应每6～12个月常规检测ALT和天冬氨酸转移酶（AST），至少应检测甲胎蛋白，以监测肝细胞癌的发生【7】。

　　2004年11月，在北京、上海和广州，先后由中华医学会肝病学分会和感染病学分会主办、中华肝脏病杂志编辑委员会和上海罗氏制药公司承办了3次乙型肝炎治疗策略专家研讨峰会，总计有300余名国内著名肝病学和感染病学专家参加，他们就乙型肝炎治疗目标和治疗终点进行了认真讨论，并达成共识，这对我国目前正在制订的慢性乙型肝炎防止指南、规范慢性乙型肝炎的治疗策略具有重要的指导意义。

　　乙型肝炎疫苗免疫是预防慢性HBV感染最有效的措施。美国阿拉斯加州在实施乙型肝炎疫苗免疫后15年，人群中HBeAg阳性HBV慢性感染的流行率由35%下降至3%【3】。由于乙型肝炎疫苗免疫阻断了HBV在婴幼儿中传播，该州10岁以下人群已无HBV慢性感染者。因此，无新发生的HBeAg阳性携带者进入人群，该人群中原来HBeAg阳性携带者，由于自然转阴而逐渐减少，因此，抗-HBe阳性慢性HBV感染将占优势【8】。我国**自对新生儿开展常规乙型肝炎疫苗免疫后，不但儿童中HBsAg流行率明显下降，且儿童肝细胞癌发病率也下降【9】。北京市自1993年对新生儿普遍实施乙型肝炎疫苗计划免疫（疫苗覆盖率为95%）8年后，0～4岁和5～9岁组儿童的急性乙型肝炎发病率分别由0.6/10万和3.4/10万下降至0.4/10万和0.8/10万【10】。广西隆安县于1987年开始实施儿童乙型肝炎疫苗常规免疫，儿童乙型肝炎疫苗的覆盖率维持在89.8%左右。从该县肿瘤监测系统收集原发性肝细胞癌的死亡资料，并对各出生群组于乙型肝炎疫苗常规免疫前和14年后的原发性肝细胞癌死亡率进行了分析，结果10～19岁组的原发性肝细胞癌死亡率明显下降，1969～1988年为5.7/10万，1996～2001年降至0.4/10万。虽然其他年龄组人群的原发性肝细胞癌死亡率也有所下降，但远不及10～19岁组明显【11】。

　　我国是乙型肝炎高流行区，传染源众多，存在多种传播途径，特别是近年来，静脉内滥用***、性乱等活动明显增多，HBV通过不安全注射、性接触等途径传播有上升趋势。自1992年我国实施乙型肝炎疫苗计划免疫管理后，虽然接种乙型肝炎疫苗的儿童HBsAg携带率有明显下降，但一般人群的HBsAg携带率仍较高，提示单独实施对新生儿乙型肝炎疫苗计划免疫策略，不能完全控制HBV在人群中传播【12】。因此，必须双管齐下，对新生儿及新生儿以外人群（特别是2～13岁未接种或未全程接种乙型肝炎疫苗的儿童、托幼机构和饮食行业的工作人员等重点人群，以及高危人群如高等医学院校学生、各级医务人员、HBsAg携带者或乙型肝炎患者的家庭成员、经常接触血标本的检验和科研人员、静脉内滥用***者、***性恋及性乱者、经常输血或血制品的患者、器官移植患者、免疫功能低下者等）同时实施乙型肝炎疫苗免疫，只有这样，才能更好地预防HBV的传播，进一步降低慢性HBV感染率。

参考文献

1、Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis B: 2000-summary of a workshop. Gastroenterology, 2001, 120: 1828-1853.

2、Bortolotti F, Cadrobbi P, Crivellaro C, et al. Long-term outcome of chronic type B hepatitis in patients who acquire hepatitis B virus infection in childhood. Gastroenterology, 1990, 99: 805-810.

3、McMahon BJ, Holck P, Bulkow L, et al. Serologic and clinical outcomes of 1536 Alaska Natives chronically infected with hepatitis B virus. Ann Intern Med, 2001, 135: 759-768.

4、Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Immunopathogenesis of hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B infection. Antiviral Res, 2001, 52: 91-98.

5、Okamoto H, Tsuda F, Akahane Y, et al. Hepatitis B virus with mutations in the core promoter for an e antigen-negative phenotype in carriers with antibody to e antigen. J Virol, 1994, 68: 8102-8110.

6、McMahon BJ. Chronic carriers of hepatitis B virus who clear hepatitis B surface antigen: are they really off the hook? Hepatology, 1998, 28: 265-267.

7、Lok AS, McMahon BJ; Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology, 2004, 39: 857-861.

8、Harpaz R, McMahon BJ, Margolis HS, et al. Elimination of new chronic hepatitis B virus infections: results of the Alaska immunization program. J Infect Dis, 2000, 181: 413-418.

9、Chang MH, Chen CJ, Lai MS, et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med, 1997, 336: 1855-1859.

10、Gong XH, Liu LR, Jia L, et al. Epidemiological effect of hepatitis B immunization among newborn babies in Beijing. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2003, 11: 201-202.

11、李荣成, 杨进业, 龚健, 等. 乙型肝炎疫苗接种预防乙型肝炎和肝癌效果. 中华流行病学杂志, 2004, 25: 385-387.

12、庄辉. 加强对新生儿以外人群乙型肝炎疫苗免疫. 中华流行病学杂志, 2004, 25: 376.

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庄辉：我国慢性乙肝患者大多未行抗病毒治疗

　　目前，中国慢性乙型肝炎的危害已逐步为人所认识，但是鉴于国内临床治疗水平较低，尤其是关键性诊疗手段——抗病毒应用率远低于国际水平，中国工程院院士、北京大学医学教授庄辉呼吁：亟须大力加强一线医生和基层医生的继续教育，以提高中国乙肝诊疗水平；与此同时，普遍开展健康教育以提高公众（包括患者）对乙肝的正确认识也迫在眉睫。

　　近日在印尼召开的第15届亚太地区肝病学会年会上，庄院士向国内媒体披露：包括上海、北京、沈阳等六大城市的一项新近调查表明，约有81%的正接受治疗的慢性乙肝病人未进行抗病毒治疗。“2005年可以说是中国的‘关注乙肝年’，卫计委今年将乙肝列入重点防止的传染病之一，整个社会对乙肝的关注程度空前提高，然而我们不得不清醒地看到，我国医务人员在乙肝诊疗方面的水平还很低，广大的乙肝患者和病毒携带者还在为寻找有效治疗的漫漫长路上艰难跋涉。”庄院士指出：慢性乙肝的治疗关键是抗病毒治疗，其意义在于持久抑制病毒**，防止肝脏病变的进展。医生和病人对此都要有清醒的认识。

　　在本届年会上，包括庄辉院士在内的众多国际知名学者指出：抗乙肝病毒治疗已进入了“抗病毒药物治疗”时代，包括普通干扰素、长效干扰素和恩替卡韦等新一代核苷类似物，可有效抑制乙肝病毒的**。