【分享】HER1/EGFR 靶向治疗对NSCLC的疗效

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HER1/EGFR 靶向治疗对NSCLC的疗效





中山大学肿瘤中心     管忠震





许多实体癌的治疗效果仍不满意。针对人类表皮生长因子受体家族的分子靶向治疗研究引人注目。人类表皮生长因子受体（Human Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）家族（或称HER家族）由四个受体成员构成：HER1（亦称erb B1，EGFR）、HER2（亦称erbＢ2，neu）、HER3 (erb B3)及HER4（er-B 4）。它们由胞外结合区、跨膜亲脂片断和胞内酪氨酸激酶域构成。40%~80%的NSCLC、25%~77%的大肠癌、14%~91%的乳癌，35%~70%的卵巢癌有HER1/EGFR的过度表达，并通过信号传导通路使肿瘤细胞生长失控。EGFR高表达的肿瘤容易发生转移、复发率高，细胞增长迅速，因此被认为系抗癌药物开发的可解靶点。

对EGFR的抑制通常有两类药物。 一类系小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）。它们抑制HER的胞内域，从而阻断信号的传达。目前已有多种药物开发，以Gefitinib （Iressa）和 erlotinib （Tarceva）为代表。另一类为单克隆抗体，与HER的胞外区结合从而阻断其活化。以HER-2特异性的Trastuzamab（Herceptin）及HER1/EGFR特异性单抗Cetuximab（Erbitux，C-225）为代表。

Gefitinib （Iressa）系由Astra-Zenica开发的靶向治疗药物，已在日本、美国、澳大利亚等国批准上市。I期临床试验证明安全性良好，主要不良反应为皮疹和腹泻，无骨髓或肾毒性，罕见肝毒性，偶见一过性角膜损伤，推荐临床剂量为每日250mg口服。曾进行2项II期临床试验，IDEAL，I系用于曾经1~2个方案化疗失败的NSCLC患者，210例患者使用Iressa后有效率19%（39/209）疾病控制率54%，症状改善率40.3%。IDEAL2系试用于经2个以上化疗方案失败的NSCLC患者，216例用药后有效率10%，疾病控制率36%~42%，症状改善率35.1%~43.1%。进一步分析发现患者EGFR表达水平与疗效并无明确关系。女性、腺癌包括细支气管腺癌、不吸咽者及日本人疗效较高。40%~43%患者症状改善，出现较迅速，多在服药8~10天后出现。治疗有效者比无效者生存期有改善。随后，又进行了两项III期随机对照试验，INTACT 1 及INTACT 2分别比较健择/顺铂或泰素/卡铂加或不加IRESSA治疗NSCLC的疗效，结果发现，常规化疗加IRESSA并未能改善存活期。

IRESSA曾在全球开展慈善供药试验（EAP），据39 000名NSCLC患者用药后，一年存活率达33%，有效率约20%，病变控制率达40%左右。IRESSA在日本上市后，发现1.86%发生间质性肺炎，其中0.69%死亡，在全球共92 750人用药后，间质性肺炎发生率达0.99%（0.362死亡）。间质性肺炎是否确定为Iressa所致，尚无定论。

Erlotinib 分别在欧洲和美国进行合并化疗健择+DDP或泰素+卡铂）进行治疗NSCLC的临床试验，分别入组1 024及1 050人，结果尚待发表。早年的临床试验Erofinib治疗细支气管肺癌，26%（13/50例）有效。

Gefitinib对化疗失败的晚期NSCLC患者仍有一定疗效，引起世界医学界的关注。III斯临床未能进一步提高全并化疗患者的生存期使许多学者感到意外和失望，但肿瘤细胞的信号传递异常复杂，目前对其研究和了解尚不充分，尚未找到筛选适应人群的办法。此一新的研究领域，仍然是医学界寄于深厚期盼的方向。



许多实体癌的治疗效果仍不满意。针对人类表皮生长因子受体家族的分子靶向治疗研究引人注目。人类表皮生长因子受体（Human Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）家族（或称HER家族）由四个受体成员构成：HER1（亦称erb B1，EGFR）、HER2（亦称erbＢ2，neu）、HER3 (erb B3)及HER4（er-B 4）。它们由胞外结合区、跨膜亲脂片断和胞内酪氨酸激酶域构成。40%~80%的NSCLC、25%~77%的大肠癌、14%~91%的乳癌，35%~70%的卵巢癌有HER1/EGFR的过度表达，并通过信号传导通路使肿瘤细胞生长失控。EGFR高表达的肿瘤容易发生转移、复发率高，细胞增长迅速，因此被认为系抗癌药物开发的可解靶点。

对EGFR的抑制通常有两类药物。 一类系小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）。它们抑制HER的胞内域，从而阻断信号的传达。目前已有多种药物开发，以Gefitinib （Iressa）和 erlotinib （Tarceva）为代表。另一类为单克隆抗体，与HER的胞外区结合从而阻断其活化。以HER-2特异性的Trastuzamab（Herceptin）及HER1/EGFR特异性单抗Cetuximab（Erbitux，C-225）为代表。

Gefitinib （Iressa）系由Astra-Zenica开发的靶向治疗药物，已在日本、美国、澳大利亚等国批准上市。I期临床试验证明安全性良好，主要不良反应为皮疹和腹泻，无骨髓或肾毒性，罕见肝毒性，偶见一过性角膜损伤，推荐临床剂量为每日250mg口服。曾进行2项II期临床试验，IDEAL，I系用于曾经1~2个方案化疗失败的NSCLC患者，210例患者使用Iressa后有效率19%（39/209）疾病控制率54%，症状改善率40.3%。IDEAL2系试用于经2个以上化疗方案失败的NSCLC患者，216例用药后有效率10%，疾病控制率36%~42%，症状改善率35.1%~43.1%。进一步分析发现患者EGFR表达水平与疗效并无明确关系。女性、腺癌包括细支气管腺癌、不吸咽者及日本人疗效较高。40%~43%患者症状改善，出现较迅速，多在服药8~10天后出现。治疗有效者比无效者生存期有改善。随后，又进行了两项III期随机对照试验，INTACT 1 及INTACT 2分别比较健择/顺铂或泰素/卡铂加或不加IRESSA治疗NSCLC的疗效，结果发现，常规化疗加IRESSA并未能改善存活期。

IRESSA曾在全球开展慈善供药试验（EAP），据39 000名NSCLC患者用药后，一年存活率达33%，有效率约20%，病变控制率达40%左右。IRESSA在日本上市后，发现1.86%发生间质性肺炎，其中0.69%死亡，在全球共92 750人用药后，间质性肺炎发生率达0.99%（0.362死亡）。间质性肺炎是否确定为Iressa所致，尚无定论。

Erlotinib 分别在欧洲和美国进行合并化疗健择+DDP或泰素+卡铂）进行治疗NSCLC的临床试验，分别入组1 024及1 050人，结果尚待发表。早年的临床试验Erofinib治疗细支气管肺癌，26%（13/50例）有效。

Gefitinib对化疗失败的晚期NSCLC患者仍有一定疗效，引起世界医学界的关注。III斯临床未能进一步提高全并化疗患者的生存期使许多学者感到意外和失望，但肿瘤细胞的信号传递异常复杂，目前对其研究和了解尚不充分，尚未找到筛选适应人群的办法。此一新的研究领域，仍然是医学界寄于深厚期盼的方向。

希望能对大家有所帮助。