原发性眼内淋巴瘤诊疗进展

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眼内淋巴瘤是原发性中枢神经系统淋巴瘤的一个少见亚型，淋巴瘤细胞仅局限于眼部，未出现脑及脑脊液累及，淋巴瘤细胞多侵及玻璃体及视网膜。最主要为B细胞源性。可分为3个部分：①原发性眼附属器淋巴瘤，包括原发结膜、泪腺、泪囊、眼睑、眼部软组织、眼外肌等；②继发性眼附属器眼内淋巴瘤；③原发性眼内淋巴瘤。本文只对原发性眼内淋巴瘤进行系统总结，并对研究热点进行阐述。

一、流行病学

该病流行病学目前没有系统的研究和报道，大数据资料指向原发中枢神经系统淋巴瘤。中枢神经系统淋巴瘤在美国近15年发病率明显升高，这也在一定程度上反映了欧洲的发病率变化。对于发病率升高的原因，最初考虑是由于免疫功能异常人群的增多，但AIDS的发病率为下降趋势，目前不除外医源性免疫抑制是原发性眼内淋巴瘤的一个诱发原因，但免疫功能正常的人群发病率增加，机制不明。诊断方法的更新及对该病认识度的提高可能也是影响发病率高的一个因素。

原发性眼内淋巴瘤主要发病年龄为50~60岁。有些报道称女性的发病率为男性的2倍甚至更大，发病率无种族差异。

二、临床特点

1.  眼部临床表现

眼内淋巴瘤根据病灶侵犯部位不同其临床表现也各异，最常累及视网膜、玻璃体、葡萄膜。早期误诊的一个重要原因是它容易伪装为多种疾病，如葡萄膜炎、玻璃体炎、血管炎等，临床上称作“伪装综合症”，最初表现为视物模糊、悬浮物，多不影响视觉敏感度，也可伴畏光、异物感等不典型表现。单独的玻璃体病变较少，多为视网膜下肿瘤细胞突破内界膜从而累及玻璃体，导致类似玻璃体炎性反应，早期可能对激素敏感，但后期剂量依赖且最终发展为激素抵抗。玻璃体视网膜受累时可伪装为血管炎或者脉络膜炎，累及视神经时表现为典型的视神经炎症。少数患者表现为视网膜出血、渗出性视网膜脱离、视网膜坏死表现。最开始病变可能只累及单侧，但后期双侧受累占64%~83%，肿瘤细胞可能是通过脑脊液、视神经或者血源传播、或者多中心转移导致双侧受累。早期误诊使眼或中枢神经系统症状在4~40个月出现多样性，并出现更快的病情变化和进展。

2.  中枢神经系统症状

可出现在疾病的任何阶段，局限性或弥漫性侵袭均有报道，65%~90%的原发性眼内淋巴瘤伴中枢神经系统的受累，最常累及大脑额叶，出现认知障碍和行为改变，局灶性神经受累患者中，51%表现为偏瘫，23%表现为小脑受累，如共济失调；中枢神经系统受累的一个重要表现是癫痫发作。

三、诊断技术

美国**眼科研究所对临床拟诊为原发性眼内淋巴瘤的患者诊断流程如下：①头颅磁共振成像（MRI）检查；②腰椎穿刺脑脊液检查，必要时可重复穿刺；③脑脊液阴性，可进一步行诊断性玻璃体切割术；④玻璃体活检阳性则确诊眼内淋巴瘤，阴性者进一步行视网膜下或视网膜病变活检；⑤当眼部活检证实诊断，则应行神经系统影像学检查及脑脊液分析；⑥神经肿瘤科医师会诊制定方案。由于其临床表现多样性、非特异性等，原发性眼内淋巴瘤的诊断要延迟8~21个月。

1.  超声或MRI检查

眼部B超不是一项特异性检查，但完善超声可以发现玻璃体破裂、视网膜剥离、视神经影变宽等表现。MRI也可一定程度上评估病情，考虑到患者在疾病各阶段都可能发展为中枢神经系统受累，故治疗过程中需间断完善颅脑MRI检查评估病情。

2.  脑脊液检查

对于疑诊原发眼内淋巴瘤的患者，建议在行穿刺活检术之前先完善腰椎穿刺、脑脊液检查，这个检查的损伤相对较小，当脑脊液中发现恶性淋巴瘤细胞时，无需进行其他操作证实眼内有无淋巴瘤细胞。

3.  玻璃体病理学检查

玻璃体细胞病理、视网膜脉络膜活检组织病理发现恶性淋巴瘤细胞是确诊原发性眼内淋巴瘤的金标准，由于激素、免疫抑制剂可导致瘤细胞坏死，故活检前应停用从而提高检出率。

细针穿刺眼内活检术较为普遍，其优点为简单、准确、便捷、经济，但有研究人员发现30G细针穿刺通道上有恶性肿瘤细胞，在穿刺后立即对穿刺的通道区域放疗可将肿瘤播散的可能降至最低。部分性玻璃体切割术为首选方法，一方面可以获得足够量的标本，另一方面可以清除浑浊的趋光间质从而改善患者视力。其操作需轻柔且快速送检，否则将大大降低活检阳性率。

若多次玻璃体活检未找到淋巴瘤细胞，可行脉络膜视网膜活检，虽创伤大、并发症多，但标本更容易行免疫组织化学检查。有部分患者最终通过眼球摘除后活检确诊。

4.  免疫组织化学及流式细胞学

当获取的标本量足够且细胞成分丰富，可以进一步行免疫组织化学检测。免疫组织化学将原发性眼内淋巴瘤的诊断率从30%（仅细胞病理学检查）提高至70%。大多数原发性眼内淋巴瘤是B细胞来源，免疫组织化学染色可见B细胞标记物CD19、CD20、CD22（+）。正常B淋巴细胞轻链和轻链免疫球蛋白表达水平相当，淋巴瘤患者中比例失调。T细胞来源的淋巴瘤中，其特异性CD3、CD4、CD8（+）。流式细胞学可以检测细胞免疫表型，确定其单克隆性。

5.  细胞因子检查

B细胞可分泌大量IL-10，而炎症时巨噬细胞分泌大量IL-6，玻璃体内IL-10浓度高于100 pg/ml和前房内IL-10浓度高于400 pg/ml，提示B细胞来源淋巴瘤可能。目前IL-10浓度的升高与T细胞淋巴瘤相关性不明确。

6.  基因学检查

IGH 基因重排是B细胞淋巴瘤的特征，诊断率为65%。而T细胞来源的淋巴瘤中可以检测到T细胞受体基因重排。显微解剖、多聚酶链反应可提高诊断率。

四、原发性眼内淋巴瘤的治疗

2011年PCNSL协作大会组织了关于原发性眼内淋巴瘤的研讨会，制定了治疗原则：①不伴有中枢神经系统受累：单眼发病以局部治疗为主，主要采用玻璃体腔注射甲氨蝶呤、利妥昔单抗，可辅以30~35GY剂量的眼内放疗；双眼受累时仍推荐局部治疗，也可加用全身化疗。②伴有中枢神经系统受累：以大剂量甲氨蝶呤化疗为主，辅以全身利妥昔单抗及局部治疗；对于上述治疗效果不理想或者体质虚弱不能承受进一步化疗方案者，可以选用全脑联合局部放疗。

1.  放射治疗

淋巴瘤细胞对于放疗较敏感，放疗可以获得较好的局部缓解率、提高视觉敏感度。一般方案为全眼眶照射，最适剂量30~50GY，目前认为即使单眼发病仍应双侧同时接受放射治疗。当侵及中枢神经系统时，可50GY全脑放疗+10GY眼局部放疗。大剂量低频段放疗可能会出现神经毒性，如认知障碍、共济失调，甚至出现需要电休克治疗的严重抑郁症，局部并发症也较重，包括干眼症、放疗相关视网膜病、玻璃体出血、角膜损伤等。有研究人员认为小于45GY剂量的放疗是安全的，很少出现严重并发症。当患者合并血管病变时，应格外重视眼底及视网膜检查。另有研究认为，糖尿病是放疗相关视网膜病的一个***危险因素，需全面评估并制定个体化放疗方案。放射治疗短期缓解率高，但并未降低延期复发率、延长生存时间，多数患者仍死于中性眼枢神经系统病变，故目前不推荐单纯放疗作为原发性眼内淋巴瘤的一线治疗方案。但有研究者认为对于不合并中枢神经系统受累的原发性眼内淋巴瘤患者，单纯局部放疗患者的颅内复发率与放化疗联合后颅内复发率并没有差异，推荐单纯眼部受累时应先尝试局部眼部放疗。

2.  全身化学治疗

化学治疗可以在一定程度上预防肿瘤向中枢神经系统转移，但血脑屏障的存在降低了药物局部浓度，从而影响化疗效果。甲氨蝶呤通过抑制细胞DNA合成从而抑制肿瘤细胞增殖，为淋巴瘤的一线化疗药物，可单独或联合应用，可突破血脑屏障，在眼内达到有效治疗浓度。不伴有中枢神经系统受累的原发性眼内淋巴瘤是否进行全身化疗仍有争议，但目前认为一旦发生中枢神经系统受累，以甲氨蝶呤为基础的联合化疗为首选治疗方案。阿糖胞苷也可通过血脑屏障，但它对小脑和造血系统的影响大，且不良反应与应用剂量呈正比，故多与甲氨蝶呤联合全身化疗，不单独使用。

对于复发患者或者上述化疗药物耐药患者，应用大剂量噻替派、白消安、环磷酰胺化疗联合干细胞移植可以提高5年生存率至62%。

3.  放化疗联合治疗

眼及脑的放疗后化疗最初只作为补救治疗，但现在看来这可能是一个基础治疗方法。鞘内注射化疗多与局部放疗相联合，对于复发患者，有专家认为鞘内甲氨蝶呤或阿糖胞苷化疗可以提高生存率，改善视力。

4.  眼局部化疗

局部化疗的方法可以使药物在眼内达到治疗有效浓度，也避免了全身用药带来的并发症。局部用药相对安全、不良反应少，可一定程度减轻眼部症状、改善视力，较好的控制眼内肿瘤，但并不能降低中枢神经系统的受累概率。玻璃体腔内甲氨蝶呤化疗：是不伴有中枢神经系统受累的原发性眼内淋巴瘤的首选治疗方案。

体外试验表明，甲氨蝶呤的局部有效浓度为0.32 μmol/L。推荐的治疗方案为：单次剂量0.4mg，每周2次，持续4周，后每周1次持续8周，后每个月1次，持续9个月，共25次，平均6.4次局部放疗后病情得到缓解。这种方案的并发症最常见为角膜炎和白内障。以壳聚糖盒、聚乳酸为载体大的甲氨蝶呤释放系统，将其植入玻璃体腔后，在大于1 个月的时间内可维持有效治疗浓度，是一种新的治疗手段。

玻璃体内利妥昔单抗：利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，靶细胞为CD20+B 细胞。95%的B淋巴瘤细胞均表达CD20，利妥昔单抗与其特异性结合从而发挥作用，是一种免疫治疗手段。它的应用可以减少甲氨蝶呤的注射次数，对于甲氨蝶呤耐药的患者也是一种较好的治疗方案。但目前利妥昔单抗的临床资料较少，没有一个公认的统一的标准用法用量，故不作为一线用药。他汀类药物可能改变利妥昔单抗的构象，从而影响其疗效。这种治疗方案的并发症包括白内障、高眼内压、玻璃体出血及视网膜剥离等。

5.  干细胞移植

患者接受大剂量化疗后进行自体干细胞移植，但仍有一定复发率，且对于移植时机也没有达成共识。

6.  免疫毒素BL22

对于在原发性眼内淋巴瘤患者中发现CD20+B细胞，免疫毒素BL22是其单克隆抗体，可以与表达CD22的B细胞特异性结合并诱导死亡。免疫毒素BL22的治疗作用在进一步研究中。

五、预后

综合大部分文献资料，原发性眼内淋巴瘤的死亡率并不明确，由于其发病率低、应用的治疗方案不同、随访时间不同（12~35个月），其死亡率在研究资料中为9%~81%，大部分患者会出现中枢神经系统受累，其中位生存期为31个月。有研究认为当合并中枢神经系统受累时，预后更差。

综上所述，原发性眼内淋巴瘤诊断与治疗都需进一步探索和研究。临床工作中需要眼科、血液科、肿瘤科、神经内科医师共同协作，制定效果最佳、不良反应最低的个体化治疗方案。我们应重视玻璃体病理学检查对于原发性眼内淋巴瘤的诊断意义，也应进一步探究新的免疫组织化学、流式细胞学检查及基因检测的诊断价值。这类发病率低的中枢神经系统淋巴瘤特殊亚型带给我们无限挑战。

来源：临床血液学杂志.2017.30(3)

g****6

眼睛还放疗，？甲胺碟呤，环磷酰胺都是毒性大的药，自己用一下就知道.

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