急诊与感染系列——（1）急诊感染的现状与对策（转帖）

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【按】急诊科和急诊医生作为医院的桥头堡和排头兵， 在感染性疾病的治疗中发挥着重要的作用。急诊感染是威胁人类健康的常见和重要疾病。 如何有效地诊断和治疗感染性疾病， 是长期围绕着人类的一大难题。开篇选择2012年北京协和急诊医学国际高峰***这篇文章，虽然已经近5年过去了，现今读来仍然收获良多，获益不浅。故作本月话题推荐开篇，希望起到推波助澜的同时，为您了解急诊感染的综合的整体的信息而服务。

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急诊感染的现状与对策

作者：杨建坤   首都医科大学附属复兴医院急诊科

不论是发达国家还是发展中国家， 感染性疾病仍然是威胁人类健康的常见和重要疾病。 如何有效地诊断和治疗感染性疾病， 是长期围绕着人类的一大难题。 随着社会发展， 感染性疾病也呈现出新的发展趋势和特点。 从患者角度来讲： 经济的全球化， 交通日益发达导致人口流动性增加， 从而使疾病的传播速度加快； 人民生活条件改善， 生活水平提高， 人均平均寿命延长， 社会呈现老龄化； 低免疫人群的不断增加， 使感染性疾病特点发生改变； 现代都市人工作压力增加、 繁重的工作剥夺了体育运动时间， 造成机体免疫力逐年下降，加上免疫抑制剂等的应用降低了宿主免疫功能； 气候变化， 环境污染日益严重等等， 以上因素导致了感染性疾病的疾病类型、 特点发生了很大变化， 感染仍然是威胁人类健康的一大***。按照发病时间和地点感染性疾病可以分为社区和医院获得性感染。

社区获得性感染： 目前通常认为凡以感染性疾病诊断入院， 或在入院４ ８ 小时之内出现感染症状、 体征且经临床、 细菌学、 实验室检查确诊为感染者或者有明确潜伏期的感染， 自入院时起在平均潜伏期内发生的感染。 医院获得性感染： 是指住院病人在医院内获得的感染， 包括在医院住院期闾获得的感染和在医院内获得出院后发生的感染； 但不包括入院前已开始或入院时已存在的感染。 其中社区获得性感染在感染性疾病中占据较大部分， 亦是急诊感染性疾病中最常见和最常碰到的感染性疾病。 如何有效地管理和治疗社区获得性感染， 是我们面临的重要挑战之一。
急诊科疾病谱： 北京多所医院显示： 上呼吸道感染， 肺部感染、 Ａ Ｅ Ｃ Ｏ Ｐ Ｄ 、 心血管疾病、 脑血管疾病、泌尿系感染， 消化道感染， 损伤与中毒等是我们常见的病种。 从中可以看到感染性疾病是我们急诊工作中最常碰到的临床问题之一。 作为每天接触感染和抗菌药物的急诊医生， 在可以选择的名目繁多的抗菌药物， 但是日益严重的细菌耐药背景下， 如何真正鉴别出感染性疾病， 合理给予抗感染治疗， 并且谋求好的临床结果，这的确是个大挑战。
急诊科和急诊医生作为医院的桥头堡和排头兵， 在感染性疾病的治疗中发挥着重要的作用。 急诊医生应该做到： 以最少的临床资料， 给予最有力的治疗， 在最短的时间内稳定住病人生命体征； 区分出哪些患者可以离院治疗、 哪些患者需要留观、 哪些患者需要住院、 哪些患者需要住ＩＣ Ｕ ： 哪些是真正的感染性疾病， 抗菌素的合理应用的类型、 时机、 疗程； 并发可能发生的临床情况等都需我们加以考虑。
正确诊断是否是感染或合并感染： 如某些泌尿系感染患者以反复头晕或心悸为主诉， 泌尿系感染症状不典型或病人未诉说。 以意识障碍或纳差为主要表现的老年患者或卧床患者， 部分甚至咳嗽、 咳痰症状及肺部体征缺如， 可能合并感染尤其是肺部感染。 以恶心、 呕吐为主诉但早期体温不高、 血白细胞不高， 常规治疗不好应注意复查。 以胸痛为主诉多次查心电图、 心肌酶甚至冠脉造影者， 最终为带状疱疹临床亦不罕见。 也有把反复发热、 淋巴结肿大、 关节疼痛诊断为风湿性疾病但最终为感染性心内膜炎者。 当然也有把肺水肿、肺泡出血、 肺泡细胞癌、 过敏性肺炎、 肺原发性血管炎等当成肺部感染性疾病治疗者。 也有把发热、 咽痛等亚甲炎症状当成上呼吸道感染者， 也有抗感染治疗多日最终诊断为淋巴瘤或免疫性疾病或癌症或药物热者等等。 也有把正常定植菌当成感染菌者。 笔者９ 月 ５日还出现一例高热４ 小时后并发急性心肌梗死的７ ６岁女患者； 几年前还曾有一例腹泻又并发急性心肌梗死合并心衰、 心源性休克的老年男性。 以上提示大家有效的治疗源于正确的诊断， 我们要尽可能提高诊断水平、 并不断评价治疗效果及修正诊断， 尤其对初始治疗效果不好而又复诊的患者。
自从严重急性呼吸综合征（ Ｓ Ａ Ｒ Ｓ ）流行以来， 人们对呼吸道病毒有了非常深刻的印象。 目前全球肆虐流行的甲型Ｈ ＩＮ Ｉ流感病毒， 一直挥之不去的禽流感病毒， 近两年出现的蜱传播性以发热、 血小板减少等为表现的新型布尼亚病毒感染使我们认识到致病原的多样性和复杂性。 近几年出现的多重耐药（ Ｍ Ｄ Ｒ ）、 泛耐药（ Ｐ Ｄ Ｒ ）、 超级耐药菌株（ Ｘ Ｄ Ｒ ）， 甚至被媒体报道的成为普通老百姓的议题。 以上都提醒我们应该对感染性疾病时刻保持警戒。
而初始经验性治疗仍是我们急诊科医师目前主要的抗感染策略和无奈选择。 目前紧张的医患关系， 复杂的患者病情、 患者及家属的不差钱的超高期望， 当然还有没有经济能力的患者， 这都要求我们尽可能获得感染患者的治疗成功。 钟南山院士曾经说过： “没有最好的抗菌素， 只有最合适的抗菌素。 ” 目前我所了解的急诊抗感染治疗存在一些不尽人意的地方： 如无感染指征患者应用了抗菌药物； 不熟悉指南， 抗菌药物选用缺乏原则性或与指南相距甚远； 没有按照药物代谢／药效学（ Ｐ Ｋ ／Ｐ Ｄ ）应用药物； 没有很好的依据个体差异选用合适药物； 致病菌寻找的意识不强或相关检查不熟悉； 没有了解当地的细菌耐药信息； 受医药代表的影响等等。 初始经验性抗感染治疗大致经历着三个阶段。 第一， “迷茫阶段” ， 盲目使用或随意使用， 基本不遵循策略和指南。 第二， “正确阶段” 以“广覆盖” 原则求“正确” 。 简单的解释和应用指南， 造成过度使用抗菌药物和耐药形势严峻化。 第三， “准确阶段” ， 经验性治疗尽可能具有正确性， 强调个体化原则， 把握有效治疗和过度用药的平衡点。 我们要向“开始就准确” 的思维、 技能转变， 珍视现有的抗菌药物， 减少耐药性的发生， 提高抗感染的成功率。
我们期盼： 诊断学方法的突飞猛进； 新的有效药物的不断开发； 减少ＩＣ Ｕ 内从既往的“短时间内不能生存” 到“长时间不能死去” 所导致的耐药细菌库的发生的现状； 院内感染的良好控制； 珍视现有抗菌药物；医务人员内功不停的修炼。 我们发现， 只有上述最后一条我们能 立刻始于足下。
我们再复习或熟悉一些概念：
Ｐ Ｋ （ 药代动力学）： 研究的是体内药物浓度的持续时间。 Ｐ Ｄ （ 药效学）： 研究的是药物浓度与抗菌效应的关系。 Ａ Ｕ Ｃ （ 曲线下面积， 时间量化的抗菌药物血药浓度）； Ａ Ｕ Ｃ ２4/ Ｍ ＩＣ 是Ａ Ｕ Ｃ 与Ｍ ＩＣ 结合量化的抗菌药物抗菌活性的Ｐ Ｋ ／Ｐ Ｄ 参数， 它可以评价抗菌药对敏感细菌的累积杀伤力。 Ｍ ＩＣ （ 最小抑菌浓度）； Ｍ Ｂ Ｃ （ 最小杀菌浓度）； 近年提出Ｍ Ｐ Ｃ （ 细菌耐药防突变浓度）； Ｍ Ｓ Ｗ （ 突变选择窗）理论。 Ｍ Ｐ Ｃ （ 细菌耐药防突变浓度）是防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药物浓度； Ｍ Ｓ Ｗ （ 突变选择窗）是指Ｍ ＩＣ 与Ｍ Ｐ Ｃ之间的浓度范围， 在此范围内， 耐药菌株可以被选择性富集。 Ｍ Ｓ Ｗ 越宽， 越容易出现耐药菌株； 反之Ｍ Ｓ Ｗ越窄， 产生耐药菌株的可能性越小。 关闭Ｍ Ｓ Ｗ 可以通过以下方式获得： １提高给药剂量， 但应考虑用药安全性。 ２尽量选择Ｍ Ｓ Ｗ 窄的抗菌药物， 如莫西沙星、 吉米沙星。 ３通过联合用药关闭Ｍ Ｓ Ｗ 。 细菌通过一步耐药变异产生耐药菌的几率为１０^ -7～１０^-9， 如果联合用药， 细菌通过一步变异同时获得对两个药物的耐药， 理论上其发生率应为１０^１４ １０^1８而细菌量很难道１０^１４ -１0^１８， 因此很难发生自发耐药变异。 但联合用药应注意： 选用有协同杀菌能力的药物； 药物浓度应超过对细菌的Ｍ ＩＣ 值； 疗程长者应尽早联合， 避免先单独用药一段时间后再联合用药等。 时间依赖性药物： 如 β－ 内酰胺类， 氨曲南等。 浓度依赖性药物： 喹诺酮类， 氨基糖肽类等。 Ｐ Ａ Ｅ （ 抗生素后效应）： 是指细菌在接触抗菌素后， 即使抗生素血清浓度降至Ｍ ＩＣ 以下， 对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。 Ｐ Ａ Ｅ 产生的机制尚未完全明确。 １靶位结合学说： 认为抗生素与细菌短暂接触后， 抗生素会与细菌靶位持续结合从而引起细菌非致死性损伤， 因此细菌的靶位恢复再生长时间延长，相应的细菌恢复再生长时间延长。 ２抗生素后促白细胞效应学说： 抗生素与细菌接触后会使菌体变形， 易被吞噬细胞识别， 同时促进吞噬细胞的趋化和释放溶酶体等杀菌物质， 产生抗生素与白细胞协同效应， 从而使细菌损伤加重， 恢复时间延长。
浓度依赖性
即抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而加强， 只要细菌与超过Ｍ ＩＣ 浓度的抗菌药物接触， 短时间即现杀菌作用， 并且可维持一定时间。
时间依赖性
即抗菌药物浓度在Ｍ ＩＣ 值以上时抗菌活性不再随药物浓度的增加而增高， 但与细菌接触药物的时间呈正相关。
原则上：
浓度依赖性抗生素， 应将～日药量集中使用， 提高血药峰浓度。
氨基糖甙类、 喹诺酮类最佳杀菌效果在血药浓度高于Ｍ ＩＣ１０ ～２０ 倍时， 细菌在短时间内死亡。包括： 氨基糖甙类、 氟喹诺酮类、 甲硝唑。
时间依赖性抗生素的杀菌效果， 主要取决于血药浓度超过Ｍ ＩＣ２～４ 倍的时间， 与血药峰浓度关系不大。其投药原则应缩短间隔时间， 使２４ 小时内血药浓度高于致病茼的Ｍ ＩＣ 时间至少达４ ０ ～６０ ％。包括： β－内酰胺类（ 青霉素、 头孢菌素、 氨曲南）、 糖肽类、 克林霉素等。
介于时间、 浓度依赖之闻的药物
碳青霉烯类、 第四代头孢菌素、 大环内酯类、 林可霉素、 万古霉素， 投药方法介于两者之间。
重锤猛击
下列情况不宜“逐级升级” 用药：
严重感染；
全身情况差；
年龄大；
多种合并症。
宜选用疗效肯定药物：
如泰能， 万古霉素等．
何为抗菌药物的合理使用
明确指征下选用适宜的抗菌药物， 并采用适当的剂量和疗程， 以达到杀灭病原微生物和（ 或）控制感染目的； 同时采用各种相应措施以增强患者的免疫力和防止各种不良反应的发生。
用药前留取标本和送检
完成标本采集后立即开始经验性治疗（ 覆盖常见病原体）
４ ８ － ７ ２小时后对病原学诊断结果和治疗反应进行评估， 若有特异性阳性诊断结果， 则转为针对性、 相对窄谱的治疗（ “降阶梯” ）
初始经验性治疗
有效： ①继续原方案２４ ～４ ８ ｈ 再作评估②先停用联合治疗方案中的Ａ Ｍ Ｇ③培养阴性和Ｃ Ｐ ＩＳ 积分未增加甚至下降， 均可降阶梯甚至停药。
无效： 原因： 原方案覆盖不足、 耐药、 并发症、 诊断有误。
处理： 分清原因， 针对性处置。
不搞“抗生素轮番大战”
感染性疾病的治疗要考虑机体、 抗菌药、 微生物三者之间的关系。
社区获得性肺炎治疗原则：
大环内酯类＋  β－内酰胺类与氟喹诺酮类药物选择的优劣与经验。
耐药背景下社区获得性肺炎的个体化治疗
评估病原体和耐药性是Ｃ Ａ Ｐ 治疗时合理选用抗菌药物的关键。 选择药物时， 要根据感染部位的常见病原学， 并在了解耐药病原体流行状况的基础上， 结合患者的临床资料如年龄、 基础疾病、 前期抗菌药物使用情况等， 选择合适抗菌药物从而进行个体化治疗。
在Ｃ Ａ Ｐ 治疗中， 单用氟喹诺酮类或β－ 内酰胺类联合大环内酯类均是指南推荐的方案。 对于氟喹诺酮类，呼吸喹诺酮类可有效覆盖多重耐药肺炎链球菌（ Ｍ Ｄ Ｒ Ｓ Ｐ ）、 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（ Ｍ Ｓ Ｓ Ａ ）、 产超广谱β－ 内酰胺酶阴性肠杆菌等， 环丙沙星或大剂量左氧氟沙星还可作为铜绿假单胞菌的联合治疗选择。 值得注意的是， 在不能除外结核病时， 应首选 β－ 内酰胺类联合大环内酯类。 在β-内酰胺类联合大环内酯类的方案中， β－ 内酰胺类药物的选择主要依赖Ｍ Ｄ Ｒ Ｓ Ｐ 和多重耐药肠杆菌科的危险因素评价。
近年来的临床研究显示作为社区获得性肺炎（ Ｃ Ａ Ｐ ）主要病原体的肺炎链球菌的耐药性增强， 特别在亚洲地区， 对大环内酯类耐药的肺炎链球菌比例已达７ ４ ． ７ ％。 另外肺炎支原体和肺炎衣原体亦是包括中国在内的亚洲Ｃ Ａ Ｐ 的主要病原体。
在Ｃ Ａ Ｐ 经验性抗菌药物选择时遵循指南选用抗生素可明显降低死亡率、 提高疗效和减少耐药。 一项研究对Ⅳ￣ ｖ 级重症Ｃ Ａ Ｐ 患者的转归进行分析的结果发现， Ｃ Ａ Ｐ 指南***后， 患者的治疗依从性从指南***前的３３％提高至４ ４ ％， 病死率下降了２７ ％。 其他有调查研究亦发现， 治疗方案与指南保持一致可改善Ｃ Ａ Ｐ 患者的整体预后， 尤其是对于重症患者。 而且， 有研究显示， 对于重症Ｃ Ａ Ｐ 患者， 单用β－ 内酰胺类的死亡率为１５． ９％，而联合大环内酯类则使死亡率降至１２． ２％。 另有研究亦得出相似结果： 联用大环内酯类抗生素可使重症Ｃ Ａ Ｐ患者进一步获益。 究其原因可能包括： ①非典型病原体和细菌合并非典型病原体的混合感染在Ｃ Ａ Ｐ 中不容忽视， 而大环内酯类可覆盖非典型致病菌： ②大环内酯类与β- 内酰胺类联合具有协同作用， 联合治疗的疗效优于单药； ③大环内酯类具有抗炎作用。
在大环内酯类药物中， 值得一提的是， 阿奇霉素具有独特的转运机制， 因而能确保发挥高效抗菌活性。阿奇霉素给药后， 胞内浓度很高， 且主要分布在中性粒细胞和巨噬细胞内， 这些细胞主要集中在感染区， 因此极大地提高了感染部位阿奇霉素的浓度， 有助于发挥抗菌效应。 而且， 阿奇霉素呈剂量依赖性， 在足够剂量调节下可发挥杀菌剂作用， 同时阿奇霉素还具有与抗菌作用无关的抗炎效应和免疫调节作用， 即使在致病菌耐药情况下， 也能通过对抗肺炎球菌溶素而有效； 多项临床研究显示， 肺炎链球菌对大环内酯类药物并不影响其在联合治疗中的地位。 阿奇霉素对高水平耐药肺炎链球菌Ｃ Ａ Ｐ 仍有良好疗效。 这可能与阿奇霉素独特的药代动力学（ Ｐ Ｋ ）／药效学（ Ｐ Ｄ ）特性、 可抑制肺炎链球菌毒力因子、 具有抗炎与免疫调节作用、 可抑制铜绿假单胞菌粘液分泌以及影响密度感知系统等有关。
正确评价大环内酯类在临床中的地位
近年来肺炎链球菌对包括阿奇霉素在内的大环内酯类抗生素的耐药率逐年递增， 我国肺炎链球菌对阿奇霉素的耐药率高达７ ５％。 然而， 临床研究显示的大环内酯类抗生素的临床疗效并无明显变化， 阿奇霉素临床治疗耐大环内酯类肺炎链球茵引起的Ｃ Ａ Ｐ 仍有效， 提示大环内酯类对肺炎链球菌的体外耐药与临床疗效并不一致。
实际上， 美国临床实验室标准化委员会（ Ｃ Ｌ Ｓ Ｉ）药敏标准有一定局限性， 尚缺乏对局部感染的药敏判断标准， 而阿奇霉素在组织中的浓度较高， 使得按Ｃ Ｌ Ｓ Ｉ制定的标准判断敏感性就不能获得体外药敏和体内疗效一致的结果。 另外， 体外药敏试验不能反应病原菌和药物体内的动态变化以及体外药敏判断标准未考虑药物本身的Ｐ Ｋ ／Ｐ Ｄ 特性等， 使得药敏试验不能完全反应体内的抗菌效果。 与此同时， 体外药敏试验结果受多种因素的影响， 如酸碱度、 培养条件和药敏测试方法等。
研究显示， 阿奇霉素的表观分布体积（ Ｖ ｄ ）为２３Ｌ ／ｋ ｇ ， 显著高于其他类抗菌药物（ 如头孢克洛、 红霉素、 青霉素等）， 且阿奇霉素对肺、 扁桃体、 鼻窦组织、 中耳渗液等感染组织的穿透性较 β－内酰胺类更高， 因而在组织中能达到高而稳定的组织浓度。 而且吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素， 转运至感染部位， 并在感染靶组织中释放药物， 产生了抗生素与吞噬细胞的协同杀菌作用， 极大提高了感染部位的药物浓度， 该效应也称“***木马效应” 。
热点问题探讨
讨论点１： 抗菌药物的起始时间、 使用疗程以及停药指征如何？
多项研究表明， Ｃ Ａ Ｐ 应尽早开始抗生素治疗， 在起病８ 小时内， 尤其是４ 小时内使用能改善患者生存，缩短住院时间。 但为了避免治疗过度， 起始时间不应强调过早， 应在明确诊断的前提下尽早使用抗生素。
抗生素治疗Ｃ Ａ Ｐ 的疗程指南推荐１０ － １４ 天， 但由于病原菌被清除的时间与个体免疫功能、 抗生素的疗效以及细菌本身的毒性有关， 因此应个体化选择疗程。 就阿奇霉素而言， 因其是一种浓度依赖性的抗菌药物，半衰期很长， 疗程为７ ～１０ 天。 在治疗过程中， 只要出现病情稳定的证据， 即可从静脉治疗序贯到口服治疗。阿奇霉素静脉使用三天后可改为口服治疗直至７ ～１０ 天。 阿奇霉素口服生物利用为４ ０ ％左右， 因此能维持高药物浓度， 不需要长期静脉给药。
一般在患者达到临床稳定２天后可停用抗菌药物， 但尚缺乏随机对照研究证实。 目前临床有采用降钙素原来指导尽早停止抗生素使用。 对于起始降钙素原很高的患者， 在治疗后水平能降至阈值以下， 我们则可安全的停用抗菌药物。 但如患者起始降钙素原水平不高， 则不能采用这个指标来判定停药。
讨论点２： 联合大环内酯类治疗的药效优势， 是否需要剂量调整？
联合大环内酯类在重症Ｃ Ａ Ｐ 中的疗效优于单用氟喹诺酮类， 可能与大环内酯类抗菌作用外的抗炎反应或免疫调节作用有关。 我们既往的研究显示， 重症Ｃ Ａ Ｐ 患者的炎症反应水平更高， 病情严重程度与细胞因子水平具有相关性， 大环内酯类具有明确的抗炎作用， 因而使得其在重症的Ｃ Ａ Ｐ 中的疗效更好。
在大环内酯类的剂量方面， 儿童须按照体重来进行剂量计算， 但成人尚无建议根据体重调整， 最主要的原因是大环内酯类药物在组织中的浓度更高。 另外， 大环内酯类是经过肝脏代谢， 因此肾脏有问题时亦不需要剂量调节。