临床研究与统计分析——临床研究的对照原则

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       临床研究的对照原则

        所谓"对照"，即设立与试验组条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与试验组不同的干预措施，目的是用以与试验组结果进行对照性比较，以消除非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果。这种用以对照比较的一组研究对象，称为对照组。对照组除不接受试验组的疗法或干预措施外，其基线情况、其他方面的试验条件、观察指标和效应标准等均与试验组相同，才具有可比性。

        一般来说，治疗措施的总效应来自三方面：一是疾病的自然缓解，二是非特异性的反应，三是治疗措施本身的特异效果。在评价一种干预措施特别是药物作用的临床研究中，其目的就是明确措施或药物本身的特异性效果有多大。因此，为了明确某种措施的真正疗效，必须设立对照组，通过比较，以排除因疾病自然缓解和非特异反应所产生的效果。

（一）按研究设计方案分类

       1．同期对照
       同期（平行）对照方法是指试验组和对照组的研究要同步进行，从同一时间、同一地点选择患者；具有明确、统一的诊断和纳入研究的标准；试验条件基本一致，观察期限一致。前述的空白对照、安慰剂对照、标准对照都可以采用同期（平行）对照的方法。若采用随机同期对照，可以避免与时间变化有关的许多偏倚，可以消除、控制或平衡许多已知或未知的偏倚，保证了试验组与对照组除了治疗措施不同外，其他非处理因素的均衡性，从而使研究结果真实可靠。

       2．自身对照（self control）
       受试对象自身在前、后两个阶段，分别用两种不同的药物治疗或干预措施，最后对比两种药物或干预措施的疗效。一般在前一阶段结束时应有一段时间间隔，称洗脱期，以避免前一种药物的后效应对第二阶段治疗效应的影响。自身对照适用于慢性病对症治疗的研究。

       3．配对对照（paired control）
       为了消除某些混杂因素干扰组间的可比性，增强研究结果的真实性，可将试验组的对象按配对因素（matching factor）选择与对照组相配对，叫配对对照。例如，以年龄、性别或病情程度为配对因素相互配对，于是两组间的研究结果就可以消除其配对因素的影响，增强可比性，通常以1:1或1:2配对，不宜大于1:4。

       4．历史对照（historical control）
       历史对照是将新的干预措施的结果与过去研究的结果作比较。历史对照是非同期对照，因患者的选择和试验条件很难相同，两者的基线可能不一致，诊断和治疗的方法也随时间改变而改变，预后也随之发生变化，故历史性对照有局限性及偏倚，论证强度较低。

（二）按对照组的处理措施分类

       1．空白对照（blank control）
       又称无治疗并行对照。在无治疗的对照研究中，受试者被随机分配到试验治疗组或空白对照组。基于伦理学的考虑，临床研究中单纯使用空白对照的情况不多，且空白对照不可能采用双盲设计，这种设计很可能仅仅是在下列情况下才需要和适用：即有理由确信研究终点是客观的；不可能实行双盲（如药物治疗与手术治疗；容易识别药物毒性的治疗）。例如：为防止化疗后粒细胞减少症的作用及不良反应，有研究者采用随机交叉空白对照临床研究评价若美斯（rhG-CSF）预防化疗后粒细胞减少的作用。研究中将34例患者随机分为AB组和BA组。AB组第一周期（A周期）化疗48小时后加用若美斯，第二周期（B周期）为空白对照。BA组则第一周期（B周期）化疗48小时后不加用任何药物，第二周期（A周期）加用若美斯。观察每一周期患者血中白细胞（WBC）值及中性粒细胞（ANC）值变化。由于采用了随机交叉空白对照的方法，空白对照能相对清晰地对比和衬托出试验组的变化和结果，增强了说服力，使得药物作用的评价更为客观。

       2．安慰剂对照（Placebo control）
       安慰剂为不具有治疗或致病效应的制剂。对照组用安慰剂，与具有治疗或致病效应的试验措施进行比较对照，则为安慰剂对照。口服剂型通常用淀粉、维生素或葡萄糖粉作安慰剂，注射剂常用生理盐水作安慰剂。将安慰剂制成与试验用药物在包装、外形、颜色、味道、气味上难以区别者，称为模拟剂。安慰剂对照通常都是用于当前尚无有效药物治疗的疾病，往往是随机化和盲法的临床研究。
  空白对照与安慰剂对照的共同特点是对照组能够保持其固有的自然特征，可清楚地看出处理因素的作用，得到真实可靠的研究结果，但在运用时要以不违背医德为前提。

       3．标准对照
       标准对照（或阳性药物对照、阳性对照）是指对照组使用公认 "有效"的干预措施或药物，如诊疗指南、治疗方案或教科书推荐的干预措施或药物。这是应用最多的一种对照措施，常用于比较新的干预措施或药物和已知有效的"老"的干预措施或药物间的疗效差别。

（三）其它对照措施

       1．标准治疗加安慰剂对照试验（placebo-standard study）
       两组患者都接受标准治疗，在此基础上试验组给予试验药物，对照组给予安慰剂，称为"标准治疗加安慰剂对照试验"。临床实践中发现试验药物不能完全控制或治愈所研究的疾病时，为了保护受试者的安全，可以采用标准治疗加安慰剂对照设计，中医药临床研究采用这种设计的研究较多。

       2．三臂试验（three-arm study）

       在一个阳性药物的临床研究中，增加一个安慰剂对照组，从而形成同时使用安慰剂和标准对照的研究，称为"三臂试验"。它的好处是除了提供标准对照的信息外，还能获得与安慰剂对照的信息，实用性更强。如果研究结果未能提示试验药物优于阳性对照药物时，但可能发现试验药物与安慰剂的差别。

来源：临床百科