尿中畸形红细胞的检测与临床

踏**痕

血尿即为尿中排出大量红细胞，是一种常见临床表现。血尿的出现常常被认为是泌尿系统疾患的重要讯号，即便是轻微、间歇或无症状性血尿，临床上也常予以高度重视，以便尽早发现病因，及时给予正确诊断和施治。

血尿的发生，病变可涉及从肾脏、肾盂到远端尿道等一系列解剖结构，或起源于全身性疾患对肾脏和/或泌尿系统的继发影响。从病因学上看，血尿产生的因素更是多种多样。因此在临床上既要做到早期、正确的诊断，又要避免一些不必要的、创伤性检查，血尿的定位检查是成功诊断的关键。

血尿产生的原因

血尿产生的原因多种多样。有来源于肾实质、尿道或全身性凝血障碍等。

临床上若伴有明显的表现及体征，在诊断时极有价值。如病史中伴有不能解释的体重减轻，B超或CT发现占位性病变时，血尿的产生可能由于恶性肿瘤所致；如患者持续低热、进行性消瘦伴肺部阴影，血尿的形成可能与结核病有关；其它如出现浮肿（肾炎或肾病综合症？），发热（感染？），腹痛、腰痛、肾绞痛（结石？），尿频、尿急、尿痛（泌尿道感染？），面部红斑、关节痛（系统性红斑狼疮？），听觉丧失（Alport's综合征？），出血倾向、咳血（肺出血-肾炎综合征？），近期咽喉或皮肤感染（链球菌感染后肾小球肾炎？）等病史、体征以及用药史、家族史对诊断均有很大帮助。

无症状性血尿在临床诊断上有一定难度。正确鉴别尿红细胞的来源，或者明确尿红细胞起源于肾脏本身抑或肾脏以外的泌尿道，对临床极富意义。

血尿的定位诊断

血尿的定位诊断除紧密结合临床病史、体征和X线、B超等辅助诊断手段外，尿液的实验室检查是一项非常重要的方法。

尿常规分析是血尿定位诊断的基础。血尿标本中若有明显的尿蛋白，尤其是肾小球性蛋白尿则提示尿中红细胞的起源可能来自于肾小球。肾小球性蛋白尿常以白蛋白及一些大分子的蛋白为主，而肾小管性蛋白尿则以溶菌酶，2-微球蛋白等小分子蛋白为主。尿中由红细胞破裂释放血红蛋白所致的蛋白尿在蛋白电泳时常以?-球蛋白为主。另外，新鲜尿标本即使发生溶血，尿蛋白量也不会很高，大量蛋白尿时常提示为肾小球性血尿。

非肾小球性血尿的尿液标本中一般不会出现管型。一旦尿沉渣镜检发现有管型存在，尤其是红细胞管型的出现，常高度提示为肾小球性血尿。因此在尿液常规分析时需重视对尿液沉渣的显微镜检。

尿三杯试验是一种延用已久的定位诊断方法。试验时仅在起初的10-15ml尿中发现有明显血尿，提示病变在尿道部位；若在最后10-30  ml尿中发现有血尿（终末血尿），则提示血尿可能来自于膀胱；倘若三杯尿中均有血尿，即全程血尿，提示为上尿路出血；出血在十分末端的尿液中可高度提示埃及血吸虫病感染。但尿三杯试验操作时不易标准化，手续较为复杂，血尿不明显时其临床诊断意义常不十分明确。

尿红细胞形态学检查是近十几年来临床应用较为广泛的方法。其基本原理在于肾小球来源的红细胞因受肾小球基底膜的机械损伤及/或肾内渗透压梯度变化等影响，形态常发生畸变，而非肾小球性血尿的尿红细胞形态一般无上述变化发生，表现出均一的正形性。籍此可以帮助区分肾小球性血尿及非肾小球性血尿。目前临床在利用尿红细胞形态变化进行诊断方面已取得了不少的经验，本文在后面的章节将简要述之。

尿红细胞形态学的变化

早在八十年代，人们便采用相差显微镜对尿液中的红细胞形态进行了观察和分析。由于观察者和观察方法的不同，目前在临床上有几种分型标准。早期的分型标准认为：尿液中的红细胞形态可分为三型，即（1）均一型：红细胞形态基本正常，血红蛋白含量一致，细胞膜正常，可以出现大小、形态相同的影子红细胞及棘细胞；（2）多形型：红细胞发生变形，有呈气泡型、伪足型、靶型、膜内空泡、花环状等各种形态，胞质不均匀、大小不等，血红蛋白含量不一，细胞可出现胞膜颗粒状聚集、破裂、细胞残余，并可出现大小、形态各异的影红细胞及棘形细胞；（3）混合型：均一型及多形型红细胞同时存在。

也有人将尿畸形红细胞的形态描述成以下几种类型：（1）位相致密疱，从细胞膜突出；（2）浓缩的红细胞；（3）芽孢状红细胞；（4）红细胞碎片；（5）大型红细胞；（6）古钱样细胞样有芽孢状突出；（7）细胞膜有间断的位相致密物呈颗粒样沉着；（8）红细胞的细胞膜不明显。此后人们又对尿液中的红细胞形态作过多种形态学分类。

目前经常采用的是Chu等人的分类法，他们将尿红细胞分为肾小球性红细胞（G类红细胞），非肾小球性红细胞（N类红细胞）和未能分类红细胞。G类红细胞的共同特征是细胞内血红蛋白有逸出现象，形成芽孢或胞膜皱缩，细胞变小。其中包括G1、G2、G3、G4、G5五种类型。G1细胞呈炸面包圈样，带有1个以上的芽孢，少数为带芽孢的双圈状淡影；G2细胞呈球形，带1个以上的芽孢，少数为周边不规则或花边状的淡影；G3细胞为炸面包圈样红细胞。表面凹凸不规则，少数呈双圈状淡影；G4细胞呈酵母样；G5细胞为明显缩小的红细胞，少数为脱落的芽孢。N类细胞共同特征是胞体正常或偏大，血红蛋白丰富，细胞膜完整。其形态包括有N1、N2、N3、N4、N5五种类型。N1为正常大小的双凹盘圆形红细胞，表面光整，少数为圆的淡影；N2为正常大小的球形红细胞，表面光滑；N3细胞扁平肿胀，直径较大，表面光滑或不规则；N4细胞多为双凹盘圆形，唯凹陷较N1为深，少数呈轮胎状，表面均光滑而与G3细胞不同；N5细胞为扁平或球形，表面呈多棘突，棘皮盘状或纯齿形，细胞表面亦较光滑。某些红细胞形态未能归入上述10种类型时，则归入未能分类栏。事实上，这些对尿红细胞的形态学观察及描述有一定的主观性，很大程度上取决于观察者的经验。因此在临床分析判断中，应结合病情综合考虑。

根据长期的工作实践，我们认为上述分类方法并不便于检测者的实际使用。为此我们提出了自己多年来的使用标准以供参考。尿红细胞形态按肾性红细胞（G类红细胞）和非肾性红细胞（N类红细胞）分类。G类红细胞的五型（G1-G5）特征如下：G1类—红细胞带有芽孢或伪足突起，可呈大小不等，胞膜破坏，形成炸面包圈、球形、口形、花环形、戒指形；当血红蛋白丢失后，可形成带有芽孢、小伪足或小圈的双圈状/小环状结构，此时极易漏检。G2类—红细胞呈小球形、小口形、小环形；G3类—红细胞呈面包圈样、靶形；G4类—红细胞呈花环形、或细胞表面有颗粒样沉积；G5类—红细胞形态不规则、破碎、裂形以及脱落的芽孢、细胞碎片。N类红细胞分类及形态参照Chu的标准。在肾性血尿中，畸形红细胞往往为多种形态（G1-G5）的同时出现。临床判断中常以G1>5%为界，G1>5%时诊断肾性血尿的特异性可高达90%左右。

尿畸形红细胞发生机理及影响因素

目前研究认为，尿红细胞形态学的变化受着一系列的因素影响和制约。这些因素主要包括：

肾小球滤过  

曾有人采用体外模拟实验装置，设定一定的渗透压、pH值范围及3?m孔径的滤过膜，然后将“血尿悬液”滤经该装置，出现了类似于肾实质性疾病时的畸形红细胞。当撤去滤过膜时，即使在相同的渗透压、pH值条件下，畸形红细胞并未产生。因此人们认为，肾小球滤过膜的滤过作用是产生畸形红细胞的重要条件。

尿液成分的影响

上述实验产生的畸形红细胞，在生理性缓冲液中仍可恢复原状，说明仅有肾小球的滤过作用尚不足以产生畸形红细胞。人们将经上述装置形成的畸形红细胞立即与尿液混合后，红细胞的畸形发生率则明显增加，因此提示尿液中的渗透压、pH、尿液中的化学成分如尿酶、尿素等到因素对畸形红细胞的形成也起着重要作用。

（1）尿渗透压

肾小管的一系列渗透压变化，是产生畸形红细胞的重要影响因素。从肾小球漏出的红细胞通过肾小管各部的瞬间，渗透压环境急骤改变，红细胞在低渗透压状态下将发生溶血样改变，红细胞中血红蛋白量从正常到影红细胞不等，红细胞胞膜可发生破裂，红细胞内的成分排出细胞外，出现芽孢状突起或空泡；红细胞在高渗状态下则易发生缩小、皱缩。尿红细胞在肾小管中历经了低渗、等渗、高渗等不同环境，从而导致细胞呈现典型的多形性特征。

（2）pH值

肾小管液的pH值变化对尿红细胞形态的影响也颇受重视。有研究发现，随着pH值的下降，红细胞逐渐趋于增大、肿胀。当pH值小于4.0时，红细胞肿胀明显，部分呈溶解现象，出现典型的影子红细胞；而当pH值大于9.0时，红细胞则出现皱缩，出现纯锯齿状红细胞。

其它因素对红细胞形态的影响

畸形红细胞的形成与否尚受着其它因素的影响，尤其在临床检测及诊断时要注意综合分析。

（1）尿中溶质张力

尿中溶质张力可影响尿红细胞的形态。体外试验表明尿溶液渗透压不变，但氯化钠含量增高时，红细胞的形态可趋于正常。

（2）肾小管功能

影响尿红细胞形态的关键部位是肾小管髓袢升支粗段的低渗区，如果低渗区受到损害或肾小管功能缺陷时，将影响尿畸形红细胞的产生。

（3）袢利尿剂

一般情况下由肾小球逸出的红细胞流经髓袢升支时，此处的低渗透压将使红细胞胞膜破坏而产生变形。当采用袢利尿剂后，髓袢升支粗段氯离子的吸收受到阻断，低渗透环境形成受到障碍，流经肾小管的红细胞可能出现正常的形态。

（4）年龄

患者年龄越大，形成尿畸形红细胞的机率就越大，两者成正相关关系。人们研究认为，其可能是由于年龄较小的患者肾小管相对较短之故。如新生儿近曲小管长度仅为3.37mm，6岁时肾小管长度为9.5mm，成人的肾小管长度则为17.8mm。肾小管长径较短时，所形成的渗透压变化较小，尿红细胞受渗透浓度作用的时间也较少。

（5）高血压和运动

高血压和运动会明显影响患者的血液动力学，增加肾血流量及压力。导致由肾小球逸出的红细胞数目明显增多。

（6）尿路感染

尿路感染时，尿液中畸形红细胞的形成机率增加，其可能是由于尿液pH值改变导致红细胞变形所致。

（7）肾小管-间质损害

有研究表明当患者伴有严重的肾小管间质损害时，正常的渗压梯度不能形成，此时所产生的尿红细胞形态反而不至于变形，呈现均一的正形形态。

尿畸形红细胞的评价

尿畸形红细胞作为一种非创伤性检查在临床上已经广为应用。根据这一理论而发展而来的检测方法包括：采用相差显微镜检、普通光镜检、普通光镜染色检查、扫描电镜检查、尿红细胞容积分布曲线和尿红细胞平均体积、尿红细胞电泳、Tamm-horsfall蛋白包裹尿红细胞检查等。

正确的临床评价，首先要建立在对尿沉渣进行十分仔细的显微镜观察基础上。目前已发展有根据流式细胞原理进行尿红细胞计数的仪器，其在诊断尿畸形红细胞，尤其是对一些破碎红细胞、影红细胞、小红细胞的正确估计中有较大价值。

此外，要结合其它尿液检查结果及一系列实验室检查，如血象、血红细胞沉降率、血清肌酐及血尿素氮水平、血生化等。尿液检查中尤其是尿蛋白及尿液管型的发现对帮助诊断是否肾实质性疾病极有意义。

最终，病史的完善和全面，体检及物理检查的仔细和精确，对血尿的定位诊断均有不可估量的价值。

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