联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术基础研究进展——刘连新

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刘连新教授

通信作者：刘连新

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中华消化外科杂志2016年5月第15卷第5期441-443页

[size=1em]作者单位

哈尔滨医科大学附属第一医院肝脏外科 肝脾外科教育部重点实验室
摘      要

联合肝脏分隔及门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)作为一种新兴手术方式,主要应用于剩余肝脏体积(FLR)不足的晚期肝脏肿瘤患者｡ALPPS能够在短期内使FLR迅速增长,从而满足术后正常的肝脏功能｡通过建立ALPPS大鼠模型使肝脏再生的基础研究也取得了一定成果, 与肝脏再生有关的信号通路如细胞因子及转导因子的协同作用促进了肝脏的明显再生｡

关  键  词

肝肿瘤; 联合肝脏分隔及门静脉结扎的二步肝切除术; 剩余肝脏体积; 肝再生; 细胞因子

剩余肝脏体积(future liver remnant,FLR)大小是肝切除术一个非常重要的限制性因素[1]｡多年来,门静脉栓塞术(portal vein embolization,PVE)和门静脉结扎术(portal vein ligation,PVL)的出现和发展,使肝切除术治疗原发或继发肝肿瘤的适应证不断扩大,因为PVE和PVL能通过阻断门静脉血流, 使FLR增大[2]｡但仍有许多患者FLR增加不够理想,满足不了行肝切除术后正常生理功能,且存在的担忧是:在行肝部分切除术前应用PVE或PVL,可能加速肿瘤进展[3]｡2007年,德国Hans Schlitt成功施行第1例联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS),随后Baumgart等于2011年报道了3例,其后De Santibanes和Clavien将这种手术方式正式命名为ALPPS｡截至2016年2月, 已报道的ALPPS达612例,涉及的疾病主要包括结直肠癌肝转移､原发性肝癌及胆管癌[4-5]｡

1 ALPPS的优点

ALPPS分为两期:(1)针对FLR不足的晚期肝癌患者,结扎患侧肝脏门静脉分支,使正常肝脏再生｡(2)FLR增大到安全范围时,行二期手术(患侧肝切除术)｡ALPPS的两个优点是:(1)能够在短期内促进FLR快速增加｡Schnitzbauer等[6]报道25例ALPPS的结果表明:ALPPS一期术后9d内FLR增加约74%｡而近期Schadde等[7]的多中心临床研究结果显示:ALPPS能够在一期术后7d内使FLR增加80%;而传统的PVE､PVL使FLR增加10%~ 46%,且需要2~8周｡(2)根治性切除率高｡已有研究结果表明:ALPPS完成率达97%,R0切除率达91%[8]｡

2 ALPPS促进肝脏再生的机制研究

目前研究结果表明:ALPPS通过以下两种作用机制促进剩余肝脏快速再生:(1)一侧肝脏门静脉结扎及肝脏分隔后,非结扎侧肝脏门静脉血流迅速增加,致使剩余肝脏血流负荷增加,促进剩余肝脏迅速再生[9]｡ALPPS结扎门静脉,并将肝实质分隔, 阻断肝实质间侧支循环,使富含营养的门静脉血完全供给剩余肝脏｡Furrer等[10]在行PVE或PVL动物模型的研究中发现:剩余肝脏的高灌注状态和库普弗细胞的聚集在剩余肝脏再生过程中具有重要作用｡(2)患侧肝脏门静脉结扎,导致患侧肝脏处于缺血损伤状态,以及肝脏分隔附加的手术创伤,可引发促肝细胞增生的细胞因子大量释放,从而导致剩余肝脏迅速再生｡

目前应用动物模型行ALPPS,并探讨ALPPS引起肝脏再生机制的研究不多｡Schlegel等[11]为了探讨ALPPS促进肝脏再生的机制,建立了大鼠ALPPS 模型,其结果显示:ALPPS组的FLR增长率为PVL 组的2倍,而分隔组的FLR未见明显增长,ALPPS 组与肝脏再生相关的细胞因子[IL-6､增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)]水平比对照组升高10倍;Clavien等在PVL组中进行了其他器官的附加损伤(脾､肾或肺的RFA),进一步发现附加损伤的大鼠或是将ALPPS组一期术后大鼠血清注射到PVL组,两者引起FLR增加的水平与ALPPS组相同,客观上提示了局部创伤或炎症反应可加快诱导肝细胞增生｡

最近笔者团队从成功建立的ALPPS大鼠模型入手,研究了肝左叶切除术､肝脏劈离以及ALPPS 分别对大鼠肝再生的影响,其结果证实:ALPPS组大鼠术后肝脏再生程度远远高于其他手术组;Ki-67 及PCNA是判断肝细胞增殖最重要的细胞核内抗原标记物,两者表达水平与肝细胞增殖水平密切相关, 该研究通过检测发现ALPPS组的Ki-67及PCNA表达水平比其他组明显升高;该研究还探讨了ALPPS 对细胞周期的影响,发现在ALPPS大鼠模型中,细胞周期蛋白(CyclinD1和CyclinE)及细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent protein kinases, Cdk)中Cdk2及Cdk4均被加速诱导,在肝脏再生组织中聚集的CyclinE/Cdk2复合物引发了Cdk2相关激酶活性增加,这说明ALPPS可加速诱导肝细胞进入细胞增殖周期[12]｡

Clavien及笔者团队的研究结果表明:肝组织的劈离会产生炎症反应并伴随生长因子的释放,而生长因子释放可能加速细胞转化,即ALPPS组肝脏再生组织中核转录因子κ､TNF-α､lL-6及肝细胞生长因子的水平较其他组明显升高[11]｡另有研究结果表明:核转录因子κ通过上调CyclinD1的表达促进细胞增殖;IL-6也可激活信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transc**tion, STAT)信号通路,促进转录,促进肝细胞再生,说明ALPPS可激活IL-6-TNF-α-STAT3信号通路,促进剩余肝脏再生[13]｡

近来有研究结果证实:Hippo-YAP信号通路是控制哺乳类动物器官体积的一个重要因素[14]｡在肝脏再生过程中,转录有关的YAP共激活因子被激活,进而使其在核内定位,激活增殖相关转录程序｡笔者团队的研究结果证实:大鼠YAP蛋白水平显著升高,特别是术后3d内,以ALPPS组尤为明显,说明YAP通路在ALPPS围术期内肝组织重建过程中起到了一定作用[12]｡

3 结语

ALPPS促进FLR快速增长的具体分子机制､ALPPS的长期肿瘤转归等诸多问题有待进一步研究｡特别是针对伴有肝硬化的肝癌患者的研究尤为迫切｡虽然目前有临床报道ALPPS同样适用于肝纤维化的患者,但对肝硬化患者行ALPPS尚无大宗病例研究,并无确切证据支持ALPPS可应用于纤维化背景的肝脏[15]｡笔者相信随着ALPPS技术的成熟､适应证的严格掌握及相关再生机制的深入研究, 定会有益于FLR不足的晚期肝脏肿瘤患者的治疗｡

参考文献

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(收稿日期:2016-03-11)