他汀可引起卒中后脑出血

踏**牛

有研究意外发现，他汀类药物可能会增加卒中后脑出血风险，这引发了一些人的焦虑。但事实上，混杂因素的调整等等诸多方面均可能影响这一结果。事实的“真相”如何？有必要因此而减少他汀的使用吗？来看看专家的述评.

提出疑问：他汀增加卒中后出血风险？

关于HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类药物）可能会增加卒中后发生脑出血的风险的焦虑在积极降低胆固醇水平（SPARCL）研究中意外出现。

在SPARCL研究中，在试验前1～6个月患有非心源性缺血性脑卒中（67%）或TIA（31%）或出血性脑卒中（2%）的患者，被随机分组至高剂量阿托伐他汀组或安慰剂组。SPARCL研究发现，尽管在试验中，基于脑卒中发生的类型存在统计异质性的阿托伐他汀组中，出血性脑卒中发生率上升（调整后HR=1.66，95%CI，1.08–2.55），主要结局（致死性或非致死性卒中；HR=0.84；95%CI，0.71–0.99）的风险总体出现下降。

除了阿托伐他汀治疗，随后的探索性分析使用多变量回归分析，显示在那些具有出血性卒中入口事件的患者（HR=5.65；95%CI，2.82–11.30）、男性患者（HR=1.79；95%CI，1.13–2.84）、伴随年龄增长（10年增长量，HR=1.42；95%CI，1.16–1.74），出血性脑卒中风险更高。这些因素与治疗之间没有统计学的相互作用。

关于他汀相关的卒中后颅内出血（ICH）风险的焦虑在心脏保护研究的事后分析后也出现了，研究结果显示，在那些存在脑血管疾病史患者中（n=3,280），辛伐他汀组出血性卒中率较安慰剂组非显著性上升（1.3% vs 0.7%；异质性P=0.03）。

在SPARCL研究的阿托伐他汀组患者中，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平更低的患者脑出血的危险性并未增加。然而事实上，至少在一些观察性研究（大型亚洲人群）中，认为胆固醇水平和出血风险之间为反比关系，这引起了更多担心。随后的研究对他汀类药物和卒中后ICH之间的因果关系提出了疑问。

疑问解答：他汀增加出血的“真相”

一项系统回顾和荟萃分析表明，在随机试验（RR=1.10；95%CI，0.86–1.41）、队列研究（RR=0.94；95%CI，0.81–1.10）和病例对照研究（RR=0.60；95%CI，0.41–0.88）中，他汀类药物与ICH风险增加无关，基于脑血管疾病史无异质性（P=0.09）。虽然研究中针对此前患有脑血管疾病患者的分析显示，他汀并无有害作用（RR=1.03；95%CI，0.82–14.30），但其中只包含了一个随机试验（SPARCL）。

在单因素分析中，一项纳入了104例静脉溶栓治疗急性缺血性卒中患者的研究显示，男特性别、高血压、低总胆固醇、低LDL胆固醇、目前吸烟、血糖水平升高以及高NIHSS评分，加上他汀使用，分别伴有更高的症状性出血转化风险，但他汀类药物使用的效果在多变量分析中失去了意义。

这种分析是由一个11个IVT数据库共用的观察性研究支持的，包括4012名患者（其中23%为他汀使用者），发现虽然他汀使用者具有更容易发生ICH的趋势，但调整年龄、性别、血压、抗栓药物使用、卒中严重程度这些因素之后，他汀使用者和未使用者之间的差异便无统计学意义了（全部ICH，OR=1.15，95%CI，0.93–1.41；欧洲急性卒中协作研究II型症状性ICH，OR=1.32，95%CI，0.94–1.85；神经疾病研究所与卒中型症状性ICH，OR=1.16，95%CI，0.87–1.56）。

将这些结果与其他研究相结合，Scheitz等人近日报告了一项包含了8535名参与者的分析数据，研究包含在虚拟国际卒中试验档案数据库中，以进一步探讨急性缺血性脑卒中后，此前和最近（3日内）开始使用他汀和ICH风险以及3个月时死亡率的潜在关系。研究者使用倾向评分匹配，以减少不可测量的混杂因素的影响。

虽然点估计值提示此前他汀类药物的使用和症状性ICH（调整HR=1.33，95%CI，0.83–2.12）以及任何ICH（调整HR=1.35，95%CI，0.92–1.98）风险之间存在联系，并且与最近开始使用他汀存在类似效果（调整HR=1.60，95%CI，0.70–3.65），但影响不显著。早期开始使用他汀类药物与较低的90天死亡率相关（调整HR=0.67，95%CI，0.46–0.97）。基于已开始使用他汀类药物的患者，使用溶栓治疗的患者症状性ICH风险未上升（此前未使用他汀，4.1%；调整OR=2.04，95%CI，0.91–2.55；此前使用他汀，6.0%；OR=3.12，95%CI，1.08–6.16，基于为溶栓或此前使用他汀的患者）。

汇总这些数据，多数分析表明，ICH风险和他汀使用之间可能存在关系，但在测试相互作用、调整潜在混杂因素后，这些影响均不显著。可以设想的是，在进一步调整之后，基于点估计值，不可测量的混杂因素可能仍然具有中性作用；或者卒中后使用他汀的确会增加ICH风险，但效果很小。

无论如何，Scheitz等人的研究结果与其它可用的分析相结合，结果是让人安心的。正如在SPARCL研究中发现的，他汀在减少高风险人群的卒中和其他心血管事件风险方面的获益可能超过发生脑出血的风险。

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踏**牛

lkr200652100 发表于 2016-5-4 08:42
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