老年冠心病药物治疗的探索与实践

我*琛

2008年我国ZF公布的资料显示，我国老年人口（≥60岁）占1.6亿。随着社会老龄化进程，我国人群心血管疾病发病率和死亡率逐年上升，其中冠心病是主要***。世界卫生组织（WHO）全球疾病负担研究结果预测，至2020年我国心血管疾病死亡人数将达400万例/年，对冠心病（尤其是老年冠心病）进行及时合理的诊治无疑是医学界面临的重大挑战。药物治疗作为老年冠心病治疗的重要组分，其探索实践与临床诊疗水平的提高密切相关。　
　　抗血小板治疗 新药试验成果累累　
　　普拉格雷 应用普拉格雷优化抗血小板作用的疗效改善评估—心肌梗死溶栓（TRITON-TIMI）38研究结果在2008年美国心脏病学会（ACC）年会上揭晓，新型血小板膜二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂普拉格雷可使支架内血栓发生率降低52%，表明该药抑制血小板的作用较氯吡格雷更快更强。然而，普拉格雷在减少缺血事件的同时，会增加严重出血事件，尤其是对于年龄≥75岁，体重＞60 kg，有卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的患者。　
　　实践指导 应用普拉格雷减少支架内血栓事件的同时，须权衡其出血风险较高的缺点。　
　　替罗非班 2008年ACC年会发表的另一项研究（On-TIME 2试验）旨在评价院外接诊时即刻给予大剂量替罗非班（人工合成的小分子血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂）对ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者预后的影响。结果显示，替罗非班组经皮冠脉介入治疗（PCI）术后1小时ST段回落＞3 mm者的比例显著高于对照组（44.3%对36.6%），术后30天严重心血管不良事件发生率显著降低（26.0%对33.3%），且严重出血事件发生率未升高（2.9%对4.0%）。　
　　实践指导 对于拟行直接PCI的STEMI患者，尽早应用大剂量替罗非班有助于改善预后，且不增加出血事件。　
　　可逆性P2Y12 ADP受体抑制剂 2009年，有关新型可逆性P2Y12 ADP受体抑制剂的临床研究同样令人振奋。PLATO研究入选18624例急性冠脉综合征（ACS）患者，随访12个月后，与氯吡格雷（首剂300 mg，75 mg/d维持）相比，首个可逆性P2Y12 ADP受体抑制剂——替卡格雷洛（首剂180 mg，维持剂量为每次90 mg、每日2次）能显著降低血管死亡和心肌梗死发生率，但对卒中和严重出血发生率无显著影响。然而，非冠脉旁路移植术（CABG）患者经替卡格雷洛治疗后，出血发生率显著升高。　
　　CHAMPION-PCI研究入选5362例拟行PCI的患者，静脉给予坎格雷洛[首剂30 μg/kg，维持剂量为4 μg/（kg·min）]或安慰剂治疗，2~4小时后改为口服氯吡格雷600 mg并观察48小时。结果显示，坎格雷洛无法显著减少终点事件（死亡、心肌梗死和血运重建），却能在不升高输血率的情况下，显著降低支架内血栓形成发生率和死亡率。　
　　实践指导 上述两种新药的疗效与安全性尚待更多临床研究验证。正处于临床评价阶段的新型蛋白酶活化受体1（PAR-1）拮抗剂SCH 530348的研究结果也令人期待。　
　　抗血小板药物 优化剂量提高疗效　
　　优化氯吡格雷负荷剂量 2009年欧洲心脏病学年会上公布的氯吡格雷优化负荷剂量减少心血管事件再发/优化介入治疗的抗血小板策略研究（CURRENT/OASIS-7）结果令人瞩目。该研究入选25087例拟行PCI的急性冠脉综合征（ACS）患者，分为双倍标准剂量组（氯吡格雷首剂600 mg，随后以150 mg/d维持7天，再以75 mg/d维持至1个月；阿司匹林首剂300 mg，维持量300~325 mg/d）和标准剂量组（氯吡格雷首剂300 mg，再以75 mg/d维持至1个月；阿司匹林首剂300 mg，维持量75~100 mg/d）。随访1个月后，与标准剂量组相比，双倍剂量组主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）和支架内血栓形成风险显著降低15%和42%，而严重出血风险未显著升高。　
　　此外，对大剂量和小剂量阿司匹林治疗组的分析显示，两组疗效和安全性均无显著差异。值得一提的是，非PCI患者无法从大剂量氯吡格雷治疗中获得额外益处。　
　　实践指导 对于拟行PCI的ACS患者，大剂量氯吡格雷与阿司匹林联用是有益的。　
　　抗凝治疗 新药应用简化治疗　
　　比伐卢定 冠脉内置入支架及其抗凝策略—冠脉治疗早期快速行动（ISAR-REACT）3研究入选4570例肌钙蛋白阴性的冠心病患者，在PCI时随机给予新型直接凝血酶抑制剂比伐卢定或普通肝素治疗。结果显示，两组主要终点事件（术后30天时死亡、心肌梗死、急诊靶血管血运重建）发生率无显著差异，但比伐卢定组住院期间严重出血事件发生率显著低于普通肝素组（3.1%对4.6%）。　
　　实践指导 比伐卢定有利于降低PCI患者住院期间严重出血事件发生率，却无法减少严重心脏不良事件，且上述结果不适用于高危患者（肌钙蛋白升高、急性心肌梗死、冠脉旁路移植术后）、出血风险升高者，以及PCI术前2小时未服用负荷剂量氯吡格雷治疗的患者。　
　　达比加群 长期抗凝治疗的随机评估（RE-LY）研究证实了首个口服直接凝血酶抑制剂达比加群有益于心房颤动（房颤）患者卒中的预防。该研究入选18113例有卒中风险的房颤患者，随机给予达比加群[每次110 mg或150 mg、每日2次（bid）]或调整剂量的华法林治疗。结果显示，与华法林相比，达比加群150 mg bid使房颤患者主要终点（卒中和体循环栓塞）发生风险显著降低34%，且不增加大出血风险。达比加群110 mg bid组主要终点发生风险与华法林组相似，但大出血事件显著减少20% 。此外，两种剂量达比加群均可显著降低出血性卒中发生率（150 mg 组降低74%，110 mg 组降低69%）。　
　　利伐沙班 骨科手术中调节凝血来预防深静脉血栓形成及肺栓塞（RECORD）试验证实了口服Xa 因子直接抑制剂利伐沙班的疗效及安全性。该药于2009年被获准在我国用于预防骨科静脉血栓形成，且该药预防房颤血栓栓塞事件的试验也正在进行中。　
　　实践指导 抗凝治疗降低房颤患者死亡率的益处已被公认，由于服用华法林须频繁监测国际标准化比值（INR），临床应用较为不便。新型抗凝药物无须监测INR，有望改善房颤抗凝比例低的现状， 但新型抗凝药物用于房颤患者的安全性和有效性尚待进一步评价。　
　　其他药物 综合干预改善预后　
　　β受体阻滞剂 有效降低老年冠心病患者死亡率和心血管事件发生率，并能缓解心绞痛症状，无禁忌证者应积极使用，使心律控制在60次/分左右。　
　　血管紧张素转换酶抑制剂 降低老年冠心病（尤其是心功能受损）患者死亡率和心血管事件发生率，无禁忌证者应积极使用。　
　　硝酸酯类药物 有效缓解心绞痛症状和心肌缺血，对改善老年冠心病患者生活质量至关重要。　
　　调脂药物 大量循证医学证据已证实，老年冠心病患者可从他汀治疗中获益（详见C6版）。2009年发表的瑞舒伐他汀疗效评估干预研究（JUPITER）老年亚组分析结果显示，即使对于70岁以上的老年人，他汀治疗仍可降低心血管风险，且安全性较好。值得强调的是，老年人的调脂治疗应充分考虑安全性，慎重权衡风险与益处，并且更加重视药物不良反应及药物之间相互作用。