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[前沿进展] 间变性淋巴瘤激酶阳性弥漫大B细胞淋巴瘤的研究进展

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发表于 2016-2-24 16:14 | 显示全部楼层 |阅读模式

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间变性淋巴瘤激酶阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(ALK+DLBCL)是一种罕见并具有特征性形态学、免疫表型和细胞遗传学特点的恶性淋巴瘤,是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的***亚型。该病进展迅速,恶性程度高,对传统治疗反应性差,生存期短,预后不良。其发病机制、肿瘤起源及治疗方案还有待更多深入研究,积累更多研究资料。

流行病学和临床特点

ALK+DLBCL是DLBCL的一种独特的亚型,在DLBCL中所占比例<1%。迄今为止,国内报道约25例。相关研究显示,ALK+DLBCL可发生在各年龄组人群(9~72岁,平均年龄38岁)。发病年龄具有双峰特征,第一高峰在青少年,第二高峰在老年,以第二个峰尤甚。男女比例为3:1,中位生存期为12.2个月。

52%的患者以淋巴结无痛性肿大为临床表现,病变主要累及淋巴结,以颈部和纵隔淋巴结多见。结外其他部位可见于鼻咽、舌、胃肠、肝脾、十二指肠胰头部、骨及软组织、卵巢等。患者可伴发热、腰背痛或腹痛、肝脾肿大,血常规、肝肾功能检测可无异常,偶见乳酸脱氢酶(LDH)水平升高、贫血。影像学检查可以明确发现病灶。虽然多数患者临床过程具侵袭性,但骨髓受累少见,仅有个别报道。目前尚未有EB病毒、HHV-8病毒感染阳性的报道,仅有1例存在HIV病毒感染。

形态学特点

ALK+DLBCL在形态学上有明显的异质性,主要表现为淋巴结结构破坏,肿瘤细胞呈弥漫性/窦性分布,表现为浆母细胞、免疫母细胞或中心母细胞样分化,而以浆母细胞样分化为主。肿瘤细胞体积大,染色质疏松细颗粒状,胞质可呈嗜碱性或嗜酸性或嗜双色性。细胞核呈圆形或椭圆形,核大居中或偏位,有明显的中位核仁,核分裂易见。部分病例可见不典型多核巨细胞或R-S样细胞。

免疫表型特征

ALK+DLBCL特征性表达ALK、EMA、IgA、浆细胞标记(如CD38、CD138、VS38C),几乎不表达B细胞标记(如CD20、CD79a、Pax-5),不表达或弱表达CD10、CD30、CD43、CD45、LCA、CK、MUM-1等,甚至还可以表达CD4和CD57。

CD30通常阴性,部分病例局灶弱阳性。CD30多表达于活化的B或T细胞、霍奇金淋巴瘤相关的R-S细胞和间变大细胞淋巴瘤(ALCL)肿瘤细胞上。相关研究证实了ALK融合蛋白和CD30间存在生理性联系,但至少目前尚未证明CD30对ALK融合蛋白功能有促进作用。很有可能CD30仅仅只是ALCL的一个诊断性标记,而在导致ALK阳性ALCL和DLBCL的形成过程中,CD30和ALK融合蛋白之间没有非常重要的功能相关性。在ALK+DLBCL中,CD30的表达和ALK基因异常及预后之间的关联有待进一步的研究。

ALK+DLBCL肿瘤细胞虽然不表达CD20、CD79a、Pax-5等经典B细胞表面标志物,但却多表达B细胞特异性转录因子Bob-1、Oct-2。大部分肿瘤细胞表达伴轻链限制性胞质型Ig(通常为IgA),并参与有关B细胞增殖及分化基因的调控。基于以上特点,可推测ALK+DLBCL肿瘤细胞可能起源于发生类别转换和浆细胞分化的生发中心后B细胞。

CD4、CD43、CD57、MUM-1和CD45可呈不同程度阳性,其异常表达T细胞(CD4)和(或)NK细胞(CD57)标记原因尚不清楚。

多组研究还显示,无论免疫组织化学检测LMP-1还是EBER原位杂交检测EB病毒编码的mRNA,ALK+DLBCL均未发现EB病毒感染的证据。

分子遗传学特点

除脑组织中个别细胞外,正常人体组织均不表达ALK蛋白,而其表达伴随着染色体的异常。研究表明,ALK蛋白的着色模式与染色体易位有关,而ALK蛋白在表达模式上同样存在异质性。胞质和胞核着色模式与t(2;5)(p23;q35)染色体易位形成NPM-ALK融合基因有关,细胞质颗粒状染色模式由t(2;17)(p23;q23)染色体易位形成CLTC-ALK融合蛋白所致。而ALK+DLBCL以t(2;17)(p23;q23)染色体易位形成CLTC-ALK融合基因为主,免疫组织化学显示为胞质内颗粒样着色。

ALK表达的机制尚不清楚。多组研究表明,ALK可以在DLBCL表达,主要在浆母细胞、免疫母细胞伴浆细胞样分化及形态类似null/ALCL的间变细胞中表达,ALK+DLBCL与CLTC-ALK和NM-ALK融合基因易位有关,其特征性的分子遗传改变说明ALK+DLBCL不同于一般的DLBCL。通过IgHTCR基因重排检测的手段,我们可以得知85%的ALK+DLBCL病例IgH基因存在克隆性增生,这进一步证实了肿瘤细胞来源于B细胞。

诊断与鉴别诊断

参照WHO(2008年)淋巴瘤分类关于ALK+DL-BCL的组织细胞形态、免疫组织化学表型的描述,瘤细胞呈免疫母细胞或浆母细胞样,免疫表型ALK阳性,EMA阳性,至少表达一种终末B细胞分化标记(如CD38、CD138、VS38c、IgA等),而CD20、CD79a、Pax-5通常阴性、EBER阴性,则可考虑本病,如能进一步通过FISH、RT-PCR等检测手段证实存在ALK基因易位或者IgH基因存在克隆性增生,则可基本确诊ALK+DLBCL。

ALK+DLBCL的鉴别诊断

ALK+ALCL:可呈现与ALK+DLBCL相同的组织学形态,如浆母细胞样和窦生长方式等。以往认为ALCL大部分来源于T细胞,而少部分来源于B细胞,因此当出现ALK阳性时,首先会考虑ALCL,即使有部分B细胞标记或者浆细胞标记阳性也会被解释为少部分B细胞来源的ALCL,但WHO(2008年)新分类中的ALCL均为T细胞来源,且CD30常呈强阳性,并表达细胞毒颗粒蛋白,浆细胞标记阴性,也不表达克隆性免疫球蛋白重链和轻链。这些免疫学特点可与ALK+DLBCL鉴别。

浆母细胞性淋巴瘤(PBL):PBL常显示浆细胞表型,组织学上与ALK+DLBCL相似,易误诊,但PBL常表达CD30,Ki-67表达率常>90%,ALK阴性,且60%~75%病例EBER原位杂交检测阳性。

浆细胞骨髓瘤:又称多发性骨髓瘤,患者具有一系列临床、实验室、影像学的特征表现,临床表现为持续的脊柱疼痛伴有多发性溶骨性损害,严重者可致病理性骨折。实验室检查有明显的贫血、高钙血症、肾脏损害等。有特征性的影像学表现,通常不表达ALK,易于诊断。

弥漫大B细胞淋巴瘤间变型:形态学上与ALK+DLBCL相似,CD30常常阳性,B细胞相关抗原强阳性表现,ALK标记(-),可资鉴别。

原发性渗出性淋巴瘤:主要表现为浆膜腔积液,如腹水、胸腔积液心包积液,渗出液中含大量高度恶性的淋巴细胞,形态介于DLBCL和间变性大细胞淋巴瘤之间,免疫表型常为CD45和CD30阳性,且患者常伴有免疫缺陷,多伴HIV病毒、EB病毒、HHV-8病毒感染,ALK标记(-),可予鉴别。

转移性低分化癌:偶有报道ALK+DLBCL的瘤细胞CK呈局灶阳性],且形态上部分区域瘤细胞呈上皮样窦性分布并呈黏附性生长的方式,与低分化癌极为相似,但转移癌CK、EMA常呈强阳性,且不表达ALK以及浆细胞的标记物。

治疗与预后

ALK+DLBCL预后不良,中位生存期仅为12.2个月。影响预后的因素很多,主要与疾病的临床分期有关,早期平均无瘤生存期为41个月,进展期患者中位总生存期只有11个月。有研究发现t(2;17)(p23;q23)相关易位的融合基因CLTC-ALK是患者预后较差的原因。进一步研究发现,CLTC-ALK融合基因可以导致JAK激酶/STAT3信号通路的激活,从而直接导致抗凋亡蛋白Survivin与BCL-X(L)的过表达,可能与肿瘤的发生发展有关。

ALK+DLBCL的临床过程具有高度侵袭性,尚无有效治疗方案。目前以联合化疗(83%),化疗及放疗(15%),单纯放疗(2%)为主要治疗手段。化疗方案多以CHOP或类似CHOP方案为主,但5年生存率仅为25%。用此方案治疗的患者,即使在初始治疗后完全缓解,55%的病例仍会发生复发及恶化,因而更需要进一步的强化治疗。另外相关研究表明CLTC-ALK有可能成为ALK+DLBCL的新的治疗靶点。

综上,ALK+DLBCL是弥漫大B细胞淋巴瘤的罕见***亚型,具有特征性的形态学、免疫表型和分子遗传学特点。该病恶性程度高,对传统治疗方案反应性差,尚无有效治疗手段,预后不良,生存期短。选择性ALK抑制剂的使用可能是其今后治疗的研究重点。由于ALK+DLBCL十分罕见,尚缺乏完整的随访资料,其临床生物学行为尚需要积累更多的资料进一步研究。

作者:杭州师范大学附属医院  邱惠芳 杨文君

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