靶向药物治疗套细胞淋巴瘤的治疗进展

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套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种少见的亚型，占NHL的3%~6%，发病率为（0.3~0.7）/10万。MCL具有独特的生物学特性和临床表现，该病好发于老年男性，发病中位年龄为65岁，患者在诊断时多已属晚期。MCL发生在淋巴结套区内，当肿瘤细胞局限在套区内，其临床表现多属惰性淋巴瘤；如病变扩展到套区以外，瘤细胞呈弥漫生长时，临床则为侵袭性淋巴瘤。典型的MCL细胞免疫表型为CD5+、CD19+、CD20+、CD22+、CD43+。MCL是NHL中染色体最不稳定的一型，常造成染色体易位。典型的MCL呈t（11；14）（q13；q32），这是将11号染色体上的cyclinD1基因置于14号染色体免疫球蛋白重链转录子的控制之下，使其基因扩增。由于染色体易位导致cyclinD1过度表达，这种变化在MCL发病机制中起着重要作用，可使细胞G1期缩短。t（11；14）（q13；q32）与cyclinD1过度表达是MCL诊断的特异标志物。

MCL的临床表现有两种类型：一类为侵袭性，病情进展快，患者诊断时都有淋巴结肿大，大部分患者已有结外病变，可侵犯到外周血、骨髓、肝、脾、胃和肠道等；另一类呈惰性，病程缓慢，此类患者常不需要积极治疗，有时单纯观察就可能获得较长生存期。目前虽然已有许多治疗方法，但不能获得持久的缓解，故MCL预后不良，现认为该病是不能治愈的疾病。

近年来，许多研究证实靶向药物对化疗耐药的复发/难治性MCL有一定疗效。MCL的发生是多靶点、多环节的调控过程，这些靶点和环节有细胞表面抗原、B细胞受体、细胞内信号转导通路、细胞周期、细胞微环境、细胞生长/凋亡以及DNA损伤等。靶向药物多是上述靶点的抑制物，研究显示靶向药物已成为MCL治疗的新趋势，尤其靶向药物联合治疗的策略具有良好应用前景。

CD20靶向药物

利妥昔单抗是第一代抗CD20单抗，为迄今应用最广泛而安全的一种单抗，它的主要靶点是针对MCL细胞表面的CD20+抗原。其药理作用是通过抗原抗体结合和补体作用后发生免疫反应，产生细胞毒作用和诱导细胞凋亡。利妥昔单抗单药治疗MCL患者的疗效不高，完全缓解（CR）率仅2%。现在临床上主要用该药与化疗药物联合，治疗效果有了明显提高。R-CHOP方案的总反应率（ORR）高达94%，CR率34%，部分缓解（PR）率60%，总生存（OS）率68%。R-Hyper VCAD的效果更好，ORR 97%，CR率87%，PR率10%，OS率达82%。R-BAC方案治疗MCL患者的疗效也很高，ORR 100%，CR率达95%。化疗后用利妥昔单抗维持治疗能进一步提高疗效。此外，利妥昔单抗联合自体造血干细胞移植（ASCT）或与小分子抑制物联合，也能得到良好的效果。

最近，第二代抗CD20单抗和第三代抗CD20单抗陆续产生。维妥珠单抗（veltuzumab）是第二代全人源化抗CD20单抗，它与CD20亲和力更强，补体依赖的细胞毒作用也强于利妥昔单抗，用于对复发性B细胞淋巴瘤治疗有较好的反应。obinutuzumab是第三代全人类源化抗CD20单抗，其结合Fc受体的能力增强，对B细胞淋巴瘤的治疗效果进一步提高。这些新的CD20靶向药物目前正进行更深入的研究。

硼替佐米

硼替佐米是蛋白酶体抑制物，其主要作用为影响细胞周期过程，干扰瘤细胞的微环境和促进瘤细胞凋亡。硼替佐米抑制蛋白酶体后能减少cyclinD、cyclinE、cyclinA表达，阻断细胞周期正常程序，使细胞周期停滞在G1期，细胞生长受限。硼替佐米可下调血管内皮生长因子的表达，减少血管生成，也降低黏附分子阻止肿瘤细胞和间质细胞的相互作用，影响了细胞生长及存活的环境。硼替佐米能抑制26 S蛋白酶，阻断蛋白降解途径，使核转录因子NF-κB活性受到抑制，下调bcl-2、bcl-xL，从而促进瘤细胞的凋亡。临床研究显示单用硼替佐米治疗复发/难治性MCL的药效不够敏感。

Goy等用硼替佐米治疗155例复发/难治性MCL患者，剂量为1.3 mg/m2，21d为1个周期，结果ORR 32%，CR率8%，中位生存期17.3个月。Fisher等报道硼替佐米治疗141例MCL患者，ORR 32%，CR率8%，平均反应时间9.2个月。硼替佐米常见的不良反应有周围神经炎，停药后可恢复。Lyu等为了提高硼替佐米的疗效，采用联合rGel/BLys的方法。实验证明rGel/BLys的生物效应是三种细胞表面受体传递的，它有特殊的细胞毒作用，能有效杀伤MCL细胞，并可诱导MCL细胞凋亡，从而增加两药联合效果。Alinari等用硼替佐米联合利妥昔单抗治疗MCL也有抗肿瘤的协同作用。carfilzomib是新一代蛋白酶体抑制剂，它的抗肿瘤作用与硼替佐米相同，但对蛋白酶体的特异性更高，选择性更强。它通过激活细胞凋亡通路，诱导肿瘤细胞凋亡，并能显著抑制耐药瘤细胞的生长，提高对复发/难治性MCL患者的疗效，其另一优点是毒性较小。

来那度胺

来那度胺是沙力度胺的衍生物，为靶向肿瘤微环境的小分子抑制物。肿瘤微环境在肿瘤发生、发展过程中发挥着重要作用。血管内皮生长因子蛋白质存在于MCL的微环境内，它能够增加肿瘤血管形成，加速肿瘤生长。沙力度胺是血管新生抑制物，通过抑制血管内皮生长因子阻止肿瘤血管形成，同时沙力度胺能活化NK细胞、T细胞和树突状细胞，产生抗肿瘤效应，使肿瘤缩小。来那度胺比沙力度胺有更强的抗血管内皮生长因子能力。来那度胺通过上调P31WAF-1而抑制肿瘤细胞的增殖，还能抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）和NF-κB以及调节黏附因子达到治疗肿瘤的目的。

临床已用沙力度胺治疗MCL患者，但单用沙力度胺的疗效不高。有多个报道显示沙力度胺联合其他药物取得了较好疗效。有研究用沙力度胺加**或沙力度胺加利妥昔单抗治疗复发/难治性MCL，获得了较理想效果。沙力度胺能造成深静脉血栓形成。John Theurer癌症中心用来那度胺单药治疗134例老年晚期MCL患者，方法为：25 mg/d，第1天至第21天，28 d为1个周期，结果：ORR 38%，CR率8%，OS为20.9个月，治疗至疾病发展或对药物难以耐受时停药。这一结果显示来那度胺对MCL有效，但疗效不理想。来那度胺加利妥昔单抗或来那度胺+利妥昔单抗+苯达莫司汀（LBR）方案可获得较好疗效。

替西罗莫司

替西罗莫司是雷帕霉素重要的衍生物，为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白受体（mTOR）的抑制剂。mTOR是丝氨酸/苏氨酸激酶，具有控制蛋白合成、细胞周期进程和细胞生长的作用。cyclinD1是一种与肿瘤有直接关系的细胞周期蛋白。在MCL发病机制中，mTOR可使cyclinD1过度表达，使细胞周期G1期缩短，导致细胞增殖过度。替西罗莫司可阻断mTOR活性，抑制信号转导，下调cyclinD1，使肿瘤细胞停滞在G1期，阻止瘤细胞生长，使肿瘤体积缩小。

此外，替西罗莫司还能诱导肿瘤细胞自噬。替西罗莫司的单药试验显示不同剂量对MCL患者都有一定疗效。Ⅱ期药物试验用250、25mg两种剂量分别对复发/难治性MCL患者进行治疗，结果显示前者ORR为32%，CR率3%，PR率35%；后者ORR为2%，CR率0，PR率0。Ⅲ期试验观察替西罗莫司治疗复发/难治性MCL患者，用175 mg/周，共3周，再用75 mg/周继续维持给药，结果显示ORR 22%，CR率2%，PR率20%，药物不良反应为粒细胞和血小板减少。替西罗莫司与其他抗肿瘤药物联合治疗MCL取得了良好效果。有研究应用替西罗莫司加利妥昔单抗治疗复发/难治性MCL，结果显示ORR 59%，CR率19%，PR率40%。此外，替西罗莫司与硼替佐米、来那度胺和苯丁酸氮芥等药物联合应用都取得较好的疗效。

依鲁替尼

依鲁替尼是Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。2013年11月美国食品与药物管理局批准依鲁替尼用于治疗MCL患者。BTK主要作用于B细胞，在B细胞受体信号转导中发挥着重要作用。当BTK活化后，能使B细胞增殖与分化的转录因子获得活性，对B细胞生长发育有着重要影响。BTK也参与细胞迁移及黏附受体信号的转导。研究证明依鲁替尼对BTK的抑制作用有高度选择性和有效性。药代动力学显示依鲁替尼能诱导BTK全部阻滞，同时还可快速下调SOX11及MCL1基因表达，导致MCL细胞凋亡。这些作用使MCL患者的肿瘤缩小甚至消失。

依鲁替尼联合蛋白酶体抑制剂或bcl-2抑制剂可产生强大的细胞毒作用。Wang等用依鲁替尼治疗63例MCL患者，ORR为65%。美国MD Anderson癌症中心先后报道用依鲁替尼治疗复发/难治性MCL患者111例，剂量为560 mg/d，口服，直至疾病进展或因不能耐药而停药。结果显示ORR 68%，CR率21%，PR率47%。随访18个月，OS率58%，无进展生存期13.9个月。随访发现其缓解率有进一步增高的趋势。依鲁替尼毒副作用较轻，主要有疲乏、恶心、呕吐等。依鲁替尼与其他药物联合应用可增加治疗MCL的疗效。有研究用该药联合R-CHOP方案治疗B细胞NHL（包括MCL）17例，效果良好，CR率73%，PR率27%，且毒性小。

结语

当前，肿瘤治疗的新靶点和相应的靶向药物层出不穷。研究者将这些新的靶向药物用于控制肿瘤的发生、发展，从而形成了新的治疗理念。现在的研究热点是几个靶向药物相互联合治疗MCL，相信这种联合治疗具有良好的应用前景。

来源：白血病·淋巴瘤.2015.24（10）