支气管哮喘

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五、联合用药的发展趋势：

1995年GINA提出，中重度哮喘患者吸入皮质激素控制不理想需调整用药方案时，可单独增加吸入皮质激素用量或联合用药，包括吸入皮质激素+口服长效β2-受体激动剂、吸入皮质激素+吸入长效β2-受体激动剂或吸入皮质激素+口服长效缓释茶碱。近年来，由于证实了白三烯是哮喘发病过程中的重要炎症介质，它能收缩气道平滑肌、增加血管壁通透性、促进炎症细胞在气道聚集，并能促进气道结构细胞增生从而参与气道重塑过程，因此发展了一类新型抗哮喘药物——抗白三烯药物，目前临床已证实其具有一定的抗气道炎症及舒张支气管的作用。1998年GINA提出中重度哮喘可联用吸入皮质激素+口服抗白三烯药物。在多种联合用药方案中，哪一种方案是最佳选择呢？随着对哮喘发病机制的进一步研究表明，哮喘患者除气道炎症外，同时存在气道平滑肌功能障碍，包括平滑肌收缩痉挛、增生肥厚及气道高反应性（BHR）等。中重度哮喘患者常存在不同程度的气道重塑，气道平滑肌增生肥厚从而出现明显BHR，此种BHR可不依赖于气道炎症而***存在，即使轻度的理化**（如温度、气味等）亦可引起气道痉挛收缩而出现症状。因此对于中重度哮喘患者需同时进行抗炎及解痉治疗。长效β2-受体激动剂（沙美特罗和福莫特罗）是有效且作用持久的支气管扩张剂，临床及基础研究均证实，同时吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂，有明显的协同作用，其疗效优于单独使用较高剂量的吸入皮质激素及其它联合用药方案。吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂产生协同作用的分子生物学机制是皮质激素可增加平滑肌细胞β2受体的数量，而长效β2-受体激动剂可使激素受体活化从而对激素分子更为敏感。2002年版GINA中，强调联合吸入皮质激素和长效β2-受体激动剂为中重度哮喘患者首选的每天用药方案。

六、免疫疗法：

分为特异性与非特异性免疫疗法两种。前者又称脱敏疗法，更确切应为减敏疗法（hyposensitization），由于有60%—80%的哮喘发病与特异性变应原有关，特异性免疫治疗（SIT）属临床上兼有治疗与预防性治疗的作用。

    1．特异性免疫治疗（SIT） 人们采用SIT治疗变应性疾病已有90年的历史。早年由于变应原提取物的纯度、注射剂量与脱敏疗程不规范，各单位的疗效差异甚大，且偶有发生严重的过敏反应者。因此，有些国家如英国和一些地区一度禁止使用SIT治疗哮喘，近年来随着变应原提纯标准化及治疗方法的改进，SIT的安全性和疗效有了较大提高。1998年联合国世界卫生组织正式肯定使用经标化变应原对变应性疾病（包括哮喘）作脱敏治疗的效果。指出SIT是唯一可以影响变应性疾病自然进程的病因治疗方法，并可防止变应性鼻炎发展为哮喘，同时还制定了变应原提纯的标化及治疗方案。

SIT的机制目前尚不明了，可能是：1）通过效应细胞生成IL-10并由此介导CD4+T细胞（Th细胞）反应性和凋亡；2）调节Th1/Th2平衡，使Th2优势向Th1偏移；3）诱导B细胞合成Ig从IgE向IgG（主要是IgG4）转换;4）直接抑制效应细胞和嗜酸性白细胞。

    SIT适用于有明显的诱因(皮试有少数强阳性变应原)，通常伴有变应性鼻炎，特异性IgE抗体增高而常规治疗不满意者，或有季节性哮喘发作患者，或常规治疗虽有效，但由于无法避免接触变应原而常有发作者。对于非变应性哮喘，变应原不明确的哮喘，慢性重症哮喘或特异性变应原皮试曾引起强烈过敏性反应者，以及妊娠，5岁以下的儿童，不宜采用SIT。

    进行SIT时，应结合病史，皮肤变应原试验或体外试验（总IgE和特异性IgE）选择主要的一种变应原进行脱敏，目前不主张用多种变应原混合物进行免疫治疗。SIT对尘螨，花粉及猫毛引起的变应性哮喘有肯定的疗效。不提倡使用不确定的变应原进行脱敏治疗。如屋尘，细菌，念珠菌和毛霉菌等。

     常规SIT采用皮下注射法，目前正探讨口服免疫疗法及舌下免疫疗法。因口服及舌下免疫疗法副反应率极低，且具有使用方便，依从性好的优点，有希望取代经典的皮下注射法，但尚需大规模的多中心临床研究证实。

     目前SIT存在的主要问题是变应原制备混乱，没有统一的标准，有些单位使用自制的变应原进行SIT出现严重的副作用。非标准化的变应原也是造成SIT失败及各个单位SIT疗效不一的重要原因。WHO关于变应原脱敏治疗的指导文件强调变应原的标准化是开展SIT的先决条件。变应原提取物的标准化对提高特异性诊断的准确性，增强SIT的疗效与安全性起着极为重要作用。目前广为接受的变应原提取物标准化方法为SQ标准，这个标准保证每一批产品含有所有相关变应蛋白，主要变应蛋白含量与生物效价一致。相信不久的将来，我国也将制定抗原标准化的方法及与国际接轨的统一标准。

    2．非特异性免疫疗法  临床上，非特异性免疫疗法仅作为哮喘治疗的辅助方法，如注射细菌菌苗，核酸酪素，卡介苗及转移因子等，值得一提的是卡介苗及其相应的组成（如脂多醣，蛋白和核酸组成），动物研究显示卡介苗可以抑制变应原诱发的Th2反应和气道炎症，但其临床价值尚需进一步的证实。

    采用基因工程方法研制的人重组抗IgE单克隆抗体（rhuMAB-E25， omalizumab， Xolai）已完III期临床实验，用于治疗中重度过敏性哮喘取得了令人满意的效果。IgE单抗可使哮喘患者症状明显改善，气道高反应性降低，口服激素用量和b2-受体激动剂吸入次数减少，并且可抑制抗原诱发的外周血嗜酸细胞和IgE增高。相信IgE单抗的上市将给变应性哮喘患者带来新的希望。

    还有人从抑制Th2细胞活化更上游的环节入手，当抗原递呈细胞与Th细胞相互作用时，除了通过II型主要组织相容复合物（MHCII）与T细胞受体结合外，还需通过共**分子（B7.2）与Th细胞上的CD28相结合，才能呈递抗原,使Th细胞活化（T淋巴细胞活化的双信号系统）目前发展了CD28单克隆抗体阻止CD28与B7.2的结合。还有通过引入细胞毒性T淋巴抗原-4融合蛋白（CTLA-4Ig)，竞争与B7.2的结合，从而抑制Th细胞的活化，临床上取得一定的疗效。  以上文章内容由终南山所写