如何优化晚期结直肠癌的维持治疗？

芭*凉

虽然有效的姑息化疗可以提高大部分晚期结直肠癌患者的疗效，但是药物毒性仍是这种长时间治疗的弊端。因此，明确治疗中的药物假期或者停歇对患者是有益还是有害对患者的临床管理是十分关键的问题。《柳叶刀肿瘤学》杂志于9月9日在线发表了一篇评论文章，对AIO 0207试验揭示的晚期结直肠癌患者维持治疗的最佳策略进行了探讨。


AIO 0207试验专门探讨晚期结直肠癌患者连续治疗是否对患者有益，为医生决定是否对这类患者进行连续治疗提供参考信息。虽然之前有3项相关研究，但仍无法确认转移性结直肠癌的贝伐单抗维持治疗是否能使患者生存获益，但是Susanna Hegewisch-Becker和同事在《柳叶刀 肿瘤学》期刊报道了AIO 0207试验的最终结果。研究者提供了贝伐单抗在维持治疗中的其他相关信息，以及如何优化患者临床治疗。


Hegewisch-Becker和同事对比了3种不同维持治疗策略的效果：氟嘧啶+贝伐单抗、贝伐单抗、单纯观察。主要研究终点为，与氟嘧啶+贝伐单抗治疗相比较，贝伐单抗治疗或观察的至治疗失败时间的非劣效性。

结果显示，贝伐单抗维持治疗不劣于氟嘧啶+贝伐单抗维持治疗（HR=1.08；95% CI 0•85–1•37，P=0.53），但是无法确定无治疗措施是否不劣于氟嘧啶+贝伐单抗维维持治疗（HR=1.26；95% CI 0•99–1•60；P=0.056）。但是之前的3项研究得出的结果是，这3种维持治疗策略在患者的总生存期方面无明显差异。

是否有原因可以解释3种维持治疗策略在至疾病进展时间上有差异，而在患者总生存期方面没有差异？其中一个解释是，没有为每种维持治疗选择最合适患者。实际上，这些试验的设计是用于揭示一般患者接受维持治疗是否安全。由于患者的异质性和患者经过筛选（只有非进展的患者纳入维持治疗），如果患者进行了前瞻性分类，那么分层分析可能会提供有用的临床信息。当与相似的研究相比，AIO 0207试验由于在试验设计时考虑了重要的分层因素，比如诱导治疗效果、患者RAS/RAF情况，因而表现出了优越性。因此，亚组数据分析可以帮助我们做治疗决定。

虽然氟嘧啶+贝伐单抗维持治疗组在至治疗失败时间上优于观察组，但是研究者也发现了不同RAS/RAF情况的患者对含贝伐单抗的维持治疗获益不同。与RAS和RAF野生型患者相比（HR=1•07 [0•69–1•67]），携带RAS或RAF突变（HR=1•51[95% CI 1•03–2•22）的患者接受氟嘧啶+贝伐单抗治疗的无进展生存期比接受贝伐单抗单药维持治疗的无进展生存期更长。

虽然目前还没有明确的生物学解释，但是这并不是第一次发现RAS/RAF情况对贝伐单抗维持治疗的结果有影响。在TML试验中，疾病进展后的患者继续接受贝伐单抗治疗可以显著提高患者的总生存期和无进展生存期（HR=0•81 [95% CI 0•69–0•94]；p=0•0062），尽管总生存的延长的优势较小。在一项根据KRAS突变情况分层的回顾性研究中，与KRAS突变型患者相比(0•92 [0•71–1•18]; p=0•4969)，KRAS野生型的患者疾病进展后接受贝伐单抗维持治疗的总生存期获益更高（HR=0•69 [95% CI 0•53–0•90]；p=0•0052）。这些令人吃惊的类似结果在AIO0207试验中也出现了，说明这些结果可能具有临床相关性。事实上，尽管RAS/RAF野生型肿瘤的预后更好，是治疗假期的理想对象，但在现实中，这部分患者代表了可以从维持治疗中获益的人群，可能更适合氟嘧啶+贝伐单抗治疗或者至少包含贝伐单抗的治疗。相比之下，携带RAS/RAF基因突变的患者从贝伐单抗单药维持治疗中的获益有限，如果不是毫无效果，大部分的获益应该来自氟嘧啶。

总而言之，AIO 0207试验第一次确认接受包含贝伐单抗一线治疗的结直肠癌患者不适用贝伐单抗治疗假期。此外，这项研究也提示，RAS或RAF突变患者接受贝伐单抗单药维持治疗与更差的结局相关，但是对RAS或RAF野生型肿瘤是一个合理选择。