雷诺现象治疗的新选择：A型肉毒毒素

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雷诺现象是一种血管痉挛引起的，手指、足趾等部位皮肤出现苍白、紫绀和潮红三相改变的现象，常伴疼痛、麻木、僵硬，甚至溃瘍。该病的诱因常为情绪、紧张、寒冷、创伤、吸烟等。

雷诺现象可分为：①原发性雷诺现象或雷诺病；②继发性雷诺现象或雷诺综合征，主要继发于某些自身免疫病或CTD，如硬皮病、SLE或SSI雷诺现象发病率正逐年升高，在普通人群的发病率高达2%~14%曰，且寒冷地区发病率较高。

雷诺现象尚缺乏特效治疗方法，目前的治疗包括：①一般治疗：通过避免寒冷、停止吸烟等诱发因素预防和减轻发作。②药物治疗：钙通道阻滞剂常作为一线用药，其他药物有血管紧张素Ⅱ抑制剂、内皮素受体阻滞剂、磷酸二酯酶-5抑制剂、抗氧化剂及他汀类药物等％药物治疗可改善症状，对于严重的雷诺现象常不能有效地防止溃疡或坏疽的发生，也不能有效缓解疼痛，且常有不良反应。③手术治疗：包括交感神经切除术、动脉旁路移植术及截肢。

手术治症有创伤性，费用较高，有一定风险，且易复发；手术治疗对伴有血管闭塞性病变的患者疗效肯定’但是对伴有结缔组织病的患者疗效不佳。许多医生正在寻求其他治疗方法。A型肉毒毒素的应用为雷诺现象的治疗提供了新方法。现就A型肉毒毒素治疗雷诺现象的研究进展作一综述。

1 A型肉毒毒素治疗雷诺现象临床研究

虽然缺乏大量的临床随机对照研究，但目前的临床研究表明A型肉毒毒素治疗雷诺现象是可行的。A型肉毒毒素治疗雷诺现象可明显减轻疼痛、减轻木僵、改善局部血流、促进溃疡愈合、提高上肢功能。

A型肉毒毒素治疗雷诺现象的禁忌证包括过敏体质或对A型肉毒毒素过敏、妊娠、哺乳期妇女、注射部位感染、重症肌无力等。

一般治疗前行数字减影血管造影或磁共振血管造影(MRA)排除血管闭塞性疾病。评估方法包括：治疗前后行超声检查、MRA检查、经皮氧饱和度、局部氧分压、皮肤表面温度等评估患者局部血流情况；视觉模拟评分(VAS)对疼痛、僵硬情况进行评估；观察治疗后溃疡愈合程度。

其他评估指标有皮肤颜色改变、皮肤温度、上肢功能评估及患者对疗效满意度等也可用于评估疗效。Serri等对18例SSc所致的雷诺现象患者双手注射了A型肉毒毒素。

注射前后对患者上肢功能、局部氧分压及疼痛进行评估。30d后，所有溃疡完全愈合，简版上肢功能评分(Quick-DASH评分)从原来的39.4分减少为20分，局部氧分压由16mmHg(1mmHg=0.133kPa)升高至42mmHg，疼痛评分VAS由6分减少为2分。

15例患者对治疗非常满意，2例患者表示满意。Jenkins等—究发现注射A型肉毒毒素后皮肤表面温度显著增加。Fregene等对治疗结果进行统计学分析后发现，治疗后疼痛及经皮氧分压改善与年龄、性别、吸烟、CTD及注射点无关；但有趣的是，注射后皮肤颜色改善女性优于男性，吸烟者优于非吸烟者。

各临床研究中A型肉毒毒素注射剂量及注射位点的选择均不同。注射剂量一般为每只手50~100U，每个注射点一般10~20U。目前对A型肉毒毒素治疗雷诺现象最小有效注射剂量仍缺乏相关研究。

A型肉毒毒素注射部位一般在手指末端或掌指关节水平的神经血管丛。对于注射部位在远端手掌和手指末端进行比较的研究发现，注射部位在远端手掌的疗效优于手指末端，但差异无统计学意义。

目前的临床研究均未发现A型肉毒毒素治疗雷诺现象引起全身性或严重不良反应，只有少部分患者出现局部轻微、短暂的不良反应，表现为注射部位疼痛、短暂手无力症状等。暂时性手无力症状可持续2~3个月，但手的大体功能不受影响。

Serri等的研究发现选择注射部位在手掌及掌指关节的5例患者中有3例出现不哀反应，而选择注射部位在掌指关节近端指间关节的13例患者均未见不良反应；提示不良反应的出现与注射部位有一定相关性。Fregene等也发现大多数不良反应发生在近端手掌，但差异无统计学意义。因此，不良反应与注射部位的相关性仍待进一步研究。

一般单次注射A型肉毒毒素后可立即缓解疼痛，并可持续数月。NeumeisteP报道对雷诺现象患者单次注射A型肉毒毒素后可保持无痛达6年。大多患者注射后溃疡愈合，且无需后期治疗；仅少数患者因无效需行手术治疗。

2 A型肉毒毒素治疗雷诺现象机制探讨

肉毒毒素是一种锌依赖性内切酶，它通过胞吞作用进入细胞内，在细胞内水解参与突触小泡与细胞膜融合的膜相关蛋白即SNARE蛋白，减少多种化学性神经递质释放，从而阻止神经传导。

SNARE蛋白分为突触小泡膜上的小突触泡蛋白（synaptobrevin/VAMP)，突触前膜上的突触融合蛋白(syntaxin)和突触相关蛋白-25(SNAP-25)。A型肉毒毒素裂解SNA'P-25，从而阻止突触小泡与细胞膜融合，阻止神经递质释放入突触间隙，使信号传导中断'这种作用可持续2-4个月，直至新的SNAP-25形成。

A型肉毒毒素抑制运动神经末梢突触前膜乙酰胆碱释放，该过程一般需1-4d；因此，这段时间内肌肉麻痹症状不明显。对雷诺现象的患者注射A型肉毒毒素后几乎可立刻起效，并有长期效果。

这说明A型肉毒毒素通过一种与以往不同的机制作用于雷诺现象。文献报道A型肉毒毒素抑制血管收缩的机制一方面可能是通过阻止血管平滑肌去甲肾上腺素囊泡的释放，从而阻止血管收缩；另一方面它可能阻断了肾上腺素能受体的补充，从而减少了敏感的C纤维疼痛感受器的活性上调，减轻寒冷诱导的血管平滑肌收缩，并减轻疼痛。

A型肉毒毒素还可能通过减少谷氨酸、P物质、降钙素基因相关肽等致痛物质释放并抑制致痛物质的上调，从而减轻疼痛。此外，A型肉毒毒素通过抑制异位钠通道进一步减轻疼痛。异位钠通道在慢性缺血或损伤的神经中表达并自发去极化，从而引起疼痛。总的来说，A型肉毒毒素可能是通过产生化学{BANNED}感神经阻断作用治疗雷诺现象。

A型肉毒毒素为雷诺现象治疗提供了一个新选择。尽管机制尚不明确，目前研究已证实A型肉毒毒素治疗雷诺现象安全有效，不良反应小。迄今为止，大部分文献仍是少数病例报告，缺少大宗的临床应用研究。

尚需大量研究证实A型肉毒毒素注射部位及注射剂量与疗效的关系，确定最佳注射部位和注射剂量，明确A型肉毒毒素缓解雷诺现象的机制，对比A型肉毒毒素治疗与药物治疗及手术治疗效果。

中华风湿病学杂志2015年2月19卷2期