肾病患儿红细胞增多之谜

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患儿，男，14岁，主因“眼睑水肿1周”入院。18天前患儿出现眼睑水肿，于当地医院就诊，查尿常规：蛋白（4+）。无发热、咽痛，无皮疹、日光过敏、关节痛、口腔溃疡等。查24小时尿蛋白定量312.5 mg/kg・d。血生化提示白蛋白9 g/L，甘油三酯1.99 mmol/L，总胆固醇13.15 mmol/L，肾功正常。HBsAg阴性，抗核抗体（ANA）、抗ds-DNA、抗Sm、SSA、SSB、核糖[根据相关法规进行屏蔽]白（RNP）抗体均阴性。补体C3、C4均正常。腹部B超提示双肾实质回声增强和腹水。诊断为肾病综合征。

    遂给予其**40 mg/d口服（患儿体重48 kg）。肾穿刺病理检查结果：可见32个小球，11个球性硬化，髓质肾小球硬化病变为著（图1），皮质肾小球硬化较少（图2）。其余肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，局灶阶段性中度加重，部分内皮细胞增生，其中2个细胞有新月体。5个呈阶段性硬化。基底膜空泡变性。肾小管上皮空泡加颗粒变性，多灶状和片状萎缩。肾间质多灶状淋巴和单核细胞浸润（图3）。小动脉管壁增厚。免疫荧光：IgA（+）、IgM（3+）、IgG （+）、C3（3+）、C4（3+）、C1q（2+）。符合局灶增生硬化性肾小球肾炎（FSGS）。

    患儿于当地住院期间查血常规Hb（155~178）g/L，红细胞压积（HCT）44.9%~51.2%,白细胞（8.2~15.8）×109/L，血小板（357~404）×109/L。后于我院门诊查尿常规 蛋白（4+），潜血（2+）。血常规白细胞20.3×109/L，Hb164 g/L，血小板408×109/L。以“肾病综合征”收入院。

    治疗经过
    入院后继续服原量**片。入院第4天，给予患儿甲泼尼龙每天20 mg/kg（实予900 mg静脉点滴×3天）。继之予**片60 mg/d口服。甲泼尼龙冲击之后患儿血压升高120~135/80~90 mmHg。先后予卡托普利、苯磺酸氨氯地平、氯沙坦降压治疗，血压调整至120/80 mmHg左右。入院后每月1次环磷酰胺500 mg/m2，患儿住院期间肾功正常。患儿Hb进行性增高，最高（入院第13天）Hb 196 g/L, HCT 58%, RBC 6.44×1012/L。加用低分子右旋糖酐静点，降低血液黏滞度。

    入院第21天患儿接受骨穿检查：骨髓增生活跃。粒系统各阶段比值大致正常，以成熟阶段为主。成熟阶段细胞可见中毒颗粒。红系统增生尚可。粒红比值及形态大致正常。巨核细胞及血小板不减少。入院第24、38、71天，检测血红细胞生成素（EPO）分别为0.52、0.12、0.11 ng/ml[正常值（0.55~3.28）ng/ml]。24小时尿中EPO浓度测定0.08 ng/ml。入院第70天行骨髓干细胞培养结果：红细胞集落形成单位（CFU-E）数明显高于正常对照。追问病史，患儿家长诉3年前患儿Hb正常，约130 g/L。

    诊断
    肾病综合征 、真性 红细胞增多症、局灶增生硬化性肾小球肾炎（FSGS）类型为局灶阶段性肾小球硬化。  

　　讨论
　　本病例特点：（1）学龄少儿，起病隐匿；（2）临床主要表现为肾病综合征，同时伴有红细胞增多症；（3）否认家族肾脏病史及家族红细胞增多症病史。患儿既往体健， 3年前血红蛋白正常，约130 g/L左右。（4）查体：无面色发红、结膜充血、缺氧、皮肤淤点淤斑、牙龈出血等表现。眼睑、颜面轻度水肿，心肺无异常，腹软，肝脾肋下未及，移动性浊音阳性。双下肢可凹性水肿。（5）辅助检查：大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症。肾功正常。肾脏病理检查符合局灶阶段性肾小球硬化表现。血常规：RBC、Hb、HCT进行性增高，最高RBC 6.44×1012/L, Hb 196 g/L, HCT 58%。末梢血涂片红细胞形态正常，骨穿提示骨髓增生良好，未见异常。血EPO测定明显减低。尿中EPO测定阳性。

    是继发性红细胞增多症吗？

　　诊断分析：本患儿临床表现为水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症，故诊断为肾病综合征。足量**片治疗8周，未见治疗效应出现，伴有高血压。结合肾脏病理检查结果，其病理类型为局灶阶段性肾小球硬化。查血常规发现红细胞增多。患儿无频繁腹泻、呕吐或烧伤等使体内水分丢失过多诱因。住院期间未使用强利尿剂等造成血液浓缩的药物。除外相对性红细胞增多症可能性。肾脏疾病继发红细胞增多症多见于肾脏肿瘤，也可见于肾囊肿、肾盂积水、多囊肾及肾动脉狭窄，本患儿经B超等检查未提示上述疾病。

　　患儿生活在平原地区，X线胸片及心脏彩超未提示肺部疾病及先天性心脏病，未使用能使EPO产生增多的药物。多次测定EPO均低于正常。可除外组织缺氧及红细胞生成素增加原因，继发性红细胞增多症依据不足。患儿血常规除RBC、Hb增多外，WBC、血小板亦增多，血氧饱和度98%~100%，EPO明显减低。

　　真性红细胞增多症的诊断标准
　　目前，真性红细胞增多症的诊断可参考2001年世界卫生组织的标准，即A类，A1：红细胞容量增加，大于正常预期值25%以上。 A2：无引起继发性红细胞增多症病因, 如家族性红细胞增多症, 存在引起EPO升高原因（缺氧、EPO受体缺乏、肿瘤等）。 A3：脾大。 A4：骨髓细胞有克隆性遗传学标志。A5：体外培养有内生性红细胞集落形成。 B类，B1：血小板＞400×109/L。 B2：白细胞＞12×109/L。B3：骨髓活检示全血细胞增生活跃，尤其是红系和巨核系更明显。B4：血清EPO水平下降。凡符合A1+A2合并有其他A类任何一项时，或A1+A2合并有B类任何两项时可诊断。本患儿具有A1+A2+ A5+ B1+ B2+ B3+ B4，故真性红细胞增多症诊断明确。

　　入院后予患儿常规剂量激素及环磷酰胺治疗，尿蛋白无明显减少。住院过程中监测患儿血常规提示RBC、Hb、HCT明显高于正常。末梢血涂片红细胞形态及骨髓涂片增生良好，未见异常。多次测定EPO明显减低，这单纯用肾病综合征，应用激素治疗，造成红细胞增多不能解释。

　　真性红细胞增多症与肾病综合征的关系
　　本患儿为肾病综合征病人，病史短，入院后多次测定血清EPO明显减低，但监测患儿肾功正常，不存在慢性肾功能不全引起EPO下降原因。目前对EPO分子的清除代谢尚不明确，EPO分子糖链对控制EPO的清除率、保持EPO的生物学活性起着至关重要的作用。脱去糖链的EPO在体内则很快被肝脏清除而迅速失活。本患儿有大量蛋白尿，尿蛋白定量为312.5 mg/kg・d。由于红细胞生成素分子量较白蛋白低的缘故，应考虑红细胞生成素有从尿中丢失之可能。故入院后测定其24小时尿中EPO为0.08 ng/ml，是血中浓度的2/3左右。而正常成人尿中EPO浓度与血中浓度比约为1/6左右（未找到相关文献，仅对少数正常成人抽样测定）。本患儿尿中EPO明显增多,考虑EPO分子从尿中丢失导致EPO减少，同时祖细胞细胞膜受体对EPO的敏感度增高，造成红系增生，Hb升高。

　　本患儿肾病综合征与红细胞增多症同时出现，予足量激素及环磷酰胺治疗，红细胞增多症先缓解，血红蛋白下降至130 g/L左右。红细胞增多症缓解后3周左右，24小时尿蛋白总量有所减少。考虑真性红细胞增多症继发局灶阶段性肾小球硬化引起肾病综合征的可能性大。

　　分析原因可能为，真性红细胞增多症导致血液黏滞度增高、血流缓慢，血小板增多，引起血管栓塞。肾小球毛细血管阻塞，肾小球滤过率降低，血栓形成可使肾组织出现缺血性改变。另外真性红细胞增多症常出现高血压，肾细小动脉主要是入球小动脉受累，血管管腔变窄，肾实质缺血加重。故真性红细胞增多症长期不被纠正，最终可能导致肾脏损害。但真性红细胞增多症继发肾脏损害多在真性红细胞增多症发病后数年至十余年，本患儿肾病综合征与红细胞增多症发病时间相近，为不支持点。

　　目前本患儿肾病综合征与真性红细胞增多症关系不能明确，需长期随诊观察患儿血红蛋白及尿蛋白情况。但肾病综合征患者本身的凝血、抗凝、纤溶成分均有改变，并存在血小板功能紊乱，有明显的高凝倾向，易形成血栓栓塞。如同时存在真性红细胞增多症，血液黏滞度增高，可使血栓栓塞几率增高，甚至使肾脏损害加重。故这一现象应受到临床重视，应注意避免血液浓缩的一切病因，正确使用糖皮质激素，以免造成血栓栓塞。