离子通道病

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细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变将导致其激活、失活功能异常，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。近年来，医学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷或功能改变与某些疾病的密切关系。随着分子生物学技术的发展，已知一些疾病的发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能异常，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开辟离子通道病治疗的新途径。

离子通道病（Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。近来大量研究表明，钠、钾、钙及氯通道的分子结构发生异常，都可以导致疾病的发生。根据引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、钙通道病及氯通道病。

第一节  钠通道病

电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质，它主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0期的形成。钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。

一、骨骼肌钠通道疾病

成年人骨骼肌钠通道α亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的遗传性疾病，研究资料表明人类染色体17q23位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。

（一）高血钾性周期性麻痹

高血钾性周期性麻痹HyperPP（hyperkalemic periodic paralysis，又称Gamstorp,sdisease） 是一种显性遗传性肌肉疾病。它的临床症状呈一过性肌无力或麻痹，通常在运动后休息时发作或因摄入富钾食物造成血液中K+浓度升高所引起。临床上HyperPP病人在麻痹发作前往往会出现肌强直征兆。病人的麻痹性发作与血液中钾离子浓度升高相关。大多数HyperPP是由钠通道α亚基的M1592V和T704M突变所引起的，A1156T和M1360V突变也可导致出现HyperPP的症状。T704M位于Ⅱ结构域S5片段膜内侧，M1592V位于Ⅳ结构域S6片段的膜内侧，这两个结构域中的S5和S6片段被认为参与了通道失活化门控部件接受位点（receptor site）的形成。对HyperPP病人活检肌肉纤维的电生理记录显示了一个持续的钠电流。该电流在低膜电位状态（-70mV）下仍可被激活。虽然对HyperPP突变基因在哺乳动物细胞系中表达后进行了广泛的研究，但突变钠通道诱发骨骼肌**机制尚无定论。Cannon和Sttritt Meffer曾报道：大鼠骨骼肌钠通道M1592V和T704M突变体的异常失活化过程是由于短时程内通道开放次数和重复发放频率的增加所致。这一结果似乎与单个钠通道在快和慢门控方式之间自发切换的观察结果及所提出的门控假说相一致，并更倾向于慢门控机制。与此相反，Cumins等也对大鼠骨骼肌T704M突变体进行了研究。他们发现突变通道活化的电压依赖性朝着负膜电位移动了10～l5mV，而突变型与正常钠通道在快速失活化的动力学、电压依赖性或恢复过程等方面无明显差别。另据报道，通道活化的电压依赖性改变会导致活化和失活化过程之间有重叠，该重叠可由在-70～-35mV电压范围内检测到的持续钠电流以及在病人肌纤维中观察到的去极化加以解释。肌纤维去极化将导致绝大多数正常钠通道失活化，使肌肉不能兴奋。此外，外部K＋浓度升高可引起完整肌细胞和肌管中突变钠通道的功能异常。相反，在被分离的细胞膜片或异源细胞所表达的突变钠通道对膜外K+浓度不敏感，提示K+可能通过改变膜电位的方式间接发挥作用。

（二）先天性肌强直病

先天性肌强直病（paramyotoniacongenita，PC又称Eulenburg's disease） 的临床症状特点是：肌肉强直，寒冷环境会加剧肌肉的僵硬程度，被动的高强度肌肉活动会引起长时期的肌无力。病人的肌强直症状不能通过肌肉活动得到缓解和恢复。PC属于常染色体显性遗传疾病，与钠通道的T1313M、L1433R、R1448H、R1448C和A1156T等位点突变有关。此外，A1156T突变也可产生兼有HyperPP和PC的临床症状。

T1313M突变位点位于胞内涉及通道失活装置的Ⅲ～Ⅳ结构域连接环上。该环如同铰链盖调控通道的失活化过程。其中IFM（1488～1490）三联残基如同铰链盖，由于T1313M突变位点与IFM三联残基相邻，可能会减弱IFM盖与通道内口间的疏水作用，造成通道失活化不完全，进而诱发持续较大的钠电流。另三个突变点（L1433R、R1448H和R1448C）位于钠通道Ⅳ结构域S4或S3膜外口处。这些片段被认为是通道的电压感受器。

将PC病人的肌纤维冷却到约27℃后，可诱发肌纤维膜的去极化产生自发动作电位和持续收缩。这一现象归因于钠通道的失活化异常而导致的持续内向钠电流。在哺乳动物细胞系中表达的R1448H和R1448C突变体显示钠通道的活化过程有细小改变，且其失活化速率减慢，而恢复速率则加快。单通道记录显示突变通道重复开放以及开放时间增加。这些特性与突变钠通道的开放和失活化状态间转换“脱节”相对应，这将导致突变通道的活化和失活化过程之间部分脱偶联。通道突变可能在一定程度上改变了其蛋白各构象状态的相对能量水平，从而形成不同的失活化方式。

PC和HyperPP病人肌肉活检标本的电生理记录，发现两者都具有钠电流失活化过程异常的共性。不同的是：当河豚毒素（TTX）敏感的持续钠电流引起较小的去极化膜电位和重复发放的动作电位时，可导致PC，而当持续钠电流引起较大的去极化膜电位，使细胞失去兴奋性时，则可诱发HyperPP。

（三） 钾离子恶化性肌强直病

钾离子恶化性肌强直病（K+ -aggravatedmyotonia, PAM） 其临床症状与PC十分相似。最显著特点是：肌肉在静息后再活动时会出现僵硬症状。病人的肌强直症状不表现温度依赖性，但症状可被摄入的K+所加剧。分子病理学研究发现，PAM与钠通道SCN4A基因上的S804F、I1160V、G1306E/V/A或V1589M突变有关，临床PAM具有显著的K+依赖性。S804F点突变可导致兼有PC和PAM共同特点的临床症状。S804F位于Ⅱ结构域S6膜内侧，V1589M位于Ⅳ结构域S6片段的膜内侧，I1160V位于Ⅲ结构域S5膜内侧。这些片段均被认为是参与形成通道失活化门控部件的接受体。

导致PAM的G1306E/V/A突变位点也位于Ⅲ～Ⅳ结构域连接环上。由于1306-Gly的侧链很小，使整个铰链具有高度的弯曲灵活度。一旦Gly被其它大分子残基如Ala、Val或Glu取代，便会降低铰链的弯曲灵活度，导致通道失活化受阻，最终引起疾病的临床表现。例如，比较在人胚胎肾细胞（HEK293）表达的PAM病变钠通道与野生型钠通道的电生理特性，发现G1306A突变体只有τ1值增加，而G1306V和G1306E突变体的失活化时间常数（τl与τ2）和稳态电流与峰电流的比值（Iss/Ipeak）都明显增加，且G1306E突变体的稳态激活曲线发生漂移。由此表明，在通道1306位点上残基的分子越大，电生理的异常活动越突出，所对应的PAM临床症状也越明显。

同时在HEK293细胞中表达的V1589M突变体与野生型的电生理特性的比较，发现突变体的稳态电流与峰电流的比值（Iss/Ipeak）明显增加，且失活化后的恢复过程明显加快（其两个时间常数τl与τ2变大），表明突变加速了通道由失活化态向关闭状态与开放状态的转换过程。

胞外K+浓度升高对HEK293中表达的V1589M突变体和野生型钠通道的电流都没有影响。提示K+浓度升高可能是通过间接方式加剧PAM的症状，如胞外K+浓度升高可诱发细胞膜的去极化，促发突变钠通道的电活动紊乱，使病人的临床症状加剧。

（四） 非典型肌强直病

非典型肌强直病（atypical myotonia，AM或myotoniafluctuans）与PAM的临床症状几乎对应重叠，如肌肉僵硬、温度的非依赖性及由胞外K+浓度升高引起的影响等。同时，造成AM的病因也被归结于钠通道SCN4A基因上I1160V、G1306E/V/A或V1589M位点突变。AM钠通道突变体的电生理记录也与PAM相似。此外，另一种被称之为***诱发的咬肌僵硬（masseter musclerigidity，MMR）病因也被认为是由于SCN4A基因上的G1306A突变所致。尽管存在着上述种种雷同的迹象与因素，在医学上AM、PAM和MMR是否归属同一病种在现有文献中尚无定论。

二、心脏疾病

（一）第三类长QT间隔症（LQT3）

长QT间隔症（LQTs） 的临床诊断特征是：心律失常，心电图QT间隔延长，心肌细胞复极化异常。在正常生理条件下，内向电流和外向电流之间存在动态平衡。正常心肌细胞膜去极化后，细胞的外向电流超过内向电流，使膜复极化。若心肌细胞存在持续的内向电流或细胞外向电流减小则可使动作电位延长，导致QT间隔的延长，引起LQTs。目前已鉴别到四种LQTs相关的基因座（loci），在已被克隆3个基因中2个为编码钾通道，1个为编码钠通道。

LQT3是LQTs病的第三类型，可引起病人意识突然丧失，癫痫发作，甚至猝死。分子病理学研究表明，位于染色体3P21-24上编码心肌钠通道（hH1）SCN5A突变后可诱发LQT3。发现其突变部位在构成通道失活化门控部件的Ⅲ和Ⅳ结构域间连接环上缺失了三个保守氨基酸残基（1505-Lys、1506-Pro和1507-Gln），Ⅲ和Ⅳ各结构域中连接跨膜片段S4和S5间的环上发生了N1325S和/或R1644H点突变，或Ⅳ结构域S4片段中R1623Q点突变。基因突变体可引起延迟钠电流增大，使得膜去极化水平增加，导致QT间隔延长。电生理记录到爪蟾卵母细胞中表达的突变型钠通道的持续内向钠电流。该增大的内向钠电流被认为可能由两种异常的失活化方式形成：①通道失活化态的稳定性降低，加速了失活化后的恢复过程，使通道重复开放间隔缩短; ②通道失活化异常，即由正常门控方式转换为爆发性活动的门控方式，从而延长其爆发性活动的持续时间。

（二）原发性心室纤颤

原发性心室纤颤（idiopathicventricular fibrillation, IVF） 许多原发性心室纤颤患者在第一次发病时猝死，其主要原因是心跳陡然过速（200～400次/min），且无规律，导致心脏、大脑和整个机体供血紊乱。SCN5A基因被认为是诱发IVF的分子基础。诱发IVF的基因突变部位已被确证在三个部位：①位于Ⅲ结构域S1和S2片段间胞外连接环上的R1232W和位于Ⅳ结构域S3和S4片段间胞外连接环上的T1620M；②由于在SCN5A基因内含子7的剪接供体部位添加了两个AA核苷酸，使该基因的剪接过程遭到破坏；③SCN5A基因的1397位密码子缺失一个核苷酸A，使通道Ⅲ结构域中S6片段部分，Ⅳ结构域中S1～S6片段部分直至通道蛋白的羧基端部分缺损，导致符合阅读框的翻译终止。

电生理记录观察了爪蟾卵母细胞表达的野生型和突变型（R1232W+T1620M）钠通道的电活动性质。结果表明，二者的稳态激活电导-电压曲线图无明显差异，突变型的稳态失活化的电压比野生型向正膜电位方向漂移约l0mV。当电位恢复至约-80mV时，突变型比野生型通道的失活化后的恢复过程明显加快，提示突变使得通道的失活化动力学发生了改变。SCN5A基因突变虽是诱发IVF和LQT3的共同病因，但两者间存在着一个明显的电生理差异，即当可诱发IVF的SCN5A突变型基因（R1232W+T1620M）在爪蟾卵母细胞中表达后，观察不到细胞的持续内向钠电流。在心电图上，IVF病人具有右束支传导阻滞和ST段升高的特征，而LQT3病人的QT间隔却显著延长。

诱发钠通道遗传性疾病的突变点似乎遍布于整个通道的序列，且几乎均与通道的失活化过程改变有关。

第二节  钾通道病

钾通道病是由于编码K+通道的基因发生突变而引起的一系列疾病。由于K+通道在调节膜兴奋性上所起的重要作用，人们认为K+通道蛋白的异常可导致遗传性和获得性疾病，涉及神经细胞、骨骼肌细胞和心肌细胞的功能改变，从而导致相关系统的疾病，包括神经性耳聋、阵发性共济失调、Andersen,s综合征及LQT综合征等疾病。

一、Andersen,s综合征

Andersen,s综合征（AS）是由于在表达内向整流钾通道（Kir）家族Kir2.1的KCNJ2基因上发生了突变，而Kir2.1是K+通道的1个α亚基，它在很多类型细胞中可以决定并稳定静息膜电位。这种罕见的家族性疾病以3个主要的临床症状为特征：骨结构发育不良，周期性麻痹和心律不齐。Kir2.1异常可引起AS综合征的表型，现已测得该突变定位于17号染色体长臂的2区3带上，与编码Kir2.1通道的基因KCNJ2相邻。17q23邻接位点包含了3种编码通道的基因，即编码Kir通道的基因KCNJ2、编码钙通道的基因CACNG1和编码钠通道的基因SCN4A。由于SCN4A只引起周期性麻痹和与心律失常或发育不良有关，而CACNG1的编码产物并未在心脏中发现，鉴于KCNJ2基因的已知功能和表达方式，KCNJ2基因是引起AS综合征的首要基因。

二、神经性耳聋

KCNQl是KCNQ家族中的第一成员，它的突变除可引起LQT综合征外，当KCNQl/KCNEl（MinK）突变时还会产生一种隐性的先天性两侧耳聋（Jervell和Lange-Neilson综合征）。最近发现的KCNQ4，是KCNQ钾通道亚单位家族的另一个成员，其突变后与非症状性显性发展性耳聋（DFNA2）或称显性先天性儿童早期耳聋的形成有关。KCNQl和KCNQ4二者均表达在内耳，但在不同的细胞类型上。KCNQl和一个小的辅助亚单位KCNE1组成一个异源多聚体通道复合物，表达在迷路的血管内皮细胞上。这种膜迷路（螺旋体）用来分泌富含钾离子的淋巴液，它充满耳蜗中腔并浸润用于接收声音的毛细胞。当Jervell和Lange-Neilson综合征发作时，淋巴液不能正常分泌，耳蜗中腔塌陷，毛细胞功能退变。KCNQ4表达在外毛细胞上，外毛细胞的功能是通过在耳蜗内机械性放大声音振动强度来增强接收声音的敏感性。目前已探明，DFNA2的突变是发生在KCNQ4的P结构域。但DFNA2的基因型和表型的关系很复杂，例如，目前尚很难明白为什么KCNQ4的突变阻止了通道的传导就可导致听力的逐渐丧失。值得注意的是，KCNQ4是与KCNQ3共表达形成异源寡聚体通道，而不是与KCNQ2、KCNQl或KCNEl。三个异源寡聚体KCNQ通道可能表达在不同类型的细胞上。KCNCl（Kv3.1）存在于脑干听觉通路中的一些特殊细胞上，参与这些细胞产生用于传递声音位置信息的高频放电。但敲除KCNCl（Kv3.1）基因小鼠虽有正常的听力，但对剧烈声音表现出异常变化。

三、阵发性共济失调

阵发性共济失调（Episodic ataxia,EA）是一种常染色体显性遗传性神经系统（中枢和外周）疾病。患者首发症状是双腿行走不稳，产生共济失调。这些症状表明患者小脑功能间歇性失调。有时一些患者还伴有短暂的认知丧失和运动失调，突发的外来**（物理或情感方面），如惊吓，常常可引起该病的发作。Litt及其同事（1994）认为，EA与KCNAl基因突变有关。KCNAl基因是一个属于Shaker类亚家族的电压依赖性钾通道基因。众所周知，成年Shaker果蝇在用**麻醉后表现出不正常的肢体颤动，而且其幼虫就己表现出运动神经末梢的非正常的过度兴奋。通过使用特异性抗体，研究人员发现KCNAl通道所处的位置对于调节小脑输出非常关键。而这种输出就是指篮状细胞的轴突和神经末梢能使抑制性突触作用传递到普肯耶氏细胞轴突的近端处。在小脑脑片上用膜片钳记录篮状细胞末端，结果发现分布有极高密度的钾通道，每平方微米超过1000个通道。用α-dendrotoxin阻滞这些KCNA通道可使普肯耶氏细胞上的自发抑制性突触后电位显著增加，这表明KCNA通道可调节篮状细胞突触前末端的兴奋性。另外，该通道可能还参与抑制可导致肌纤维颤动的异常动作电位的产生。在表达体系爪蟾卵母细胞上，人们发现突变诱发的EA引起KCNAl基因的表达减少，电流强度降低，通道功能减弱。目前，敲除KCNAl基因的小鼠是研究EA非常理想的动物模型。令人感兴趣的是，在Tempel和他的同事培育的KCNAl敲除小鼠中零等位基因杂合型小鼠行为表现正常，而突变的纯合型小鼠却经常产生癫痫样症状。另外，在敲除KCNAl小鼠上人们也发现类似临床上的现象，小鼠在正常环境下协调功能轻微丧失，而在低温环境**下，导致小鼠对影响神经肌肉传递的温度极为敏感，非常容易产生颤抖和明显的共济失调，电生理实验证实这些小鼠的神经肌肉和小脑篮状细胞的突触前是处在过度兴奋状态中。

K+通道在所有可兴奋性和非兴奋性细胞的重要信号传导过程中扮演着重要角色，其家族成员在调节神经递质释放、心律、胰岛素分泌、神经细胞分泌、上皮细胞电传导、骨骼肌收缩以及细胞容积的过程中发挥了重要作用，故其编码基因突变会影响生命活动的许多基本功能。

第三节  钙通道病

现有研究显示，所有遗传性钙通道病均为常染色体显性遗传，通常表现为蛋白质功能改变，而不是简单缺失，可表现为多种突变，如单核苷酸替换的错义突变而产生长度正常但功能异常的蛋白质；移码和拼接位点突变导致过早终止而产生截短的蛋白质；三核苷酸重复序列扩增等。以下是常见的几种钙通道病。

一、低钾性周期性麻痹

低钾性周期性麻痹（hypokalemicperiodic paralysis）是常染色体显性遗传病，儿童或成年早期发病，为发作性躯干和肢体无力，持续数小时至数天，延髓肌、呼吸肌和心肌通常不受累。发作时常伴血清钾降低，补钾和醋氮酰胺治疗有效。该病至少有3种不同核苷酸替换，引起CACNL1A3基因上可能为电压敏感性的片段发生错义突变，此基因编码骨骼肌二氢吡啶受体上的α1S亚单位，二氢吡啶受体是电压感受器和Ｌ型钙通道。这种突变可通过干扰去极化信号传递给肌浆网中RYR（ryanodine受体）而影响兴奋-收缩偶联，但该病的发作性和低钾现象却无法解释。也有些病例并不与CACNL1A3位点连锁，显示了低钾性周期性麻痹遗传的异质性。

二、家族性偏瘫型偏头痛

家族性偏瘫型偏头痛（familialhemiplegic migraine）是一种显性遗传综合征，头痛伴有偏瘫先兆，一级亲属中至少有1人同样发作。发作通常始于儿童期或青春期，典型者为短暂性偏瘫，持续数小时至数天，也有时呈持续性。也可发生眼颤、共济失调和小脑萎缩等。约50%家族与19号染色体短臂上的一个位点连锁。已鉴定了CACNL1A4基因的4种错义突变，此基因编码Ｐ/Ｑ电压门钙通道的α1Ａ亚单位。这些突变可能通过改变电压敏感性、离子选择性或渗透性、通道失活特性影响通道功能。小鼠直立基因中一种相似的错义突变可产生蹒跚（tg）表型，表现运动性癫痫发作和共济失调。Ｐ/Ｑ型通道功能损害所致的5-羟色胺释放缺陷，可能提供CACNL1A4突变和偏瘫型偏头痛发病间的联系。

三、发作性共济失调Ⅱ型

发作性共济失调Ⅱ型（episodic ataxiatype Ⅱ）是常染色体显性遗传病，表现共济失调、眼颤、构音不清和眩晕，可呈进行性，常见发作性眼颤和小脑萎缩。在儿童后期或青春期发病，常因应激、运动或疲劳诱发，持续数小时至数天。约50%患者有偏头痛症状，包括基底动脉型偏头痛。醋氮酰胺治疗有效。与发作性共济失调Ⅰ型相比，无肌纤维颤搐。本病与家族性偏瘫型偏头痛的同一基因CACNL1A4突变有关，移码和拼接位点突变可导致过早终止，产生截短和无功能性通道。突变严重者表现失神发作、严重的共济失调和早亡。

四、脊髓小脑共济失调Ⅵ型

脊髓小脑共济失调Ⅵ型（spinocerebellarataxia Ⅵ, SCA Ⅵ）为常染色体显性遗传病。SCAⅠ～Ⅶ型均表现逐渐进行性全小脑功能障碍，多于成年发病，可伴或不伴有认知功能、眼、锥体系、锥体外系和周围神经受累。已发现多处位点基因缺损，其病变本质是由编码多聚谷氨酰胺系统的CAG三核苷酸重复序列扩增所致。三核苷酸CAG、CGG或GAA重复序列扩增被证实是数种神经疾病的原发病因，其中CAG重复扩增与神经退行病变有关，均为晚发性和进行性中枢神经元退变。但机制尚不十分清楚，可能与参与细胞死亡程序的蛋白作用有关，亦可能与转谷氨酰胺酶转变为毒性代谢产物后的破坏作用，及肽类的异常堆积有关。在一些SCAⅥ家族中，CAG重复序列扩增影响CACNL1A4基因，CAG重复序列从正常的4～16个增加至21～27个。症状出现于40～50岁，可进展20～30年。临床特点包括眼颤、构音困难、肢体和步态共济失调、振动觉和位置觉损害，病程晚期可出现吞咽困难。影像学显示小脑萎缩，尸体解剖显示小脑和脑干萎缩，伴有普肯耶细胞、颗粒细胞、齿状核和下橄榄核神经元丧失。

五、中央轴空症（central core disease）

中央轴空症是一种先天性非进行性常染色体显性遗传性肌病。临床特点是婴儿或儿童期出现肌张力低下和近端肌无力，腱反射减弱或消失，骨骼肌和心肌异常，易出现恶性高热。在有或无恶性高热的中央轴空症家族中都有骨骼肌RYR错义突变的报道。

钙通道病分子学研究可推动治疗学的发展，醋氮酰胺是可以有效治疗反应性低钾性周期性**功能增强型通道拮抗剂。证实遗传的异质性，如偏头痛，可用现有的治疗药物达到更合理的个体化治疗。

第四节  氯通道病

氯离子通道在细胞兴奋性调节、跨上皮物质转运、细胞容积调节和细胞器酸化作用等过程中发挥重要作用。这种功能的多样性与不同种类的氯离子通道基因编码不同有关。截止现在，只有ClC-0的通道构型研究得比较清楚，因为ClC-0的单通道电导约l0pS，可实现单通道记录。对ClC-l，由于其单通道电导只有约1～2pS，很难进行单通道记录。其他ClC通道的构型目前也尚未见明确报道。因此，氯离子通道发生突变的位点亦不如其它通道病明确。

一、ClC-1的突变引起肌强直

ClC-1主要表达于骨骼肌，但在肾脏、心脏和平滑肌中也有少量表达。啮齿类动物在出生后的几周内，其蛋白表达水平急剧增加，并伴有骨骼肌细胞膜氯离子电导的快速增加，因此，ClC-1是骨骼肌细胞中主要的氯离子通道。在先天性肌强直病人和肌强直动物模型中都发现了骨骼肌氯离子电导的减小，因此，ClC-1与先天性肌强直疾病关系密切。人类先天性肌强直疾病的根本原因是ClC-1基因的突变。这种先天性肌强直疾病分为常染色体隐性遗传（Becker型）和常染色体显性遗传（Thomsen型）两种。目前，已经克隆得到了引起人类这种疾病的多个ClC-1基因的突变体，并对其表达的通道特性进行了研究。ClC-1基因突变引起通道功能的全部丧失、通道电压依赖性改变或单通道电导的减小会导致常染色体隐性遗传肌强直疾病。但显性遗传型肌强直可能是由于通道蛋白的显性失活引起。几乎所有的显性突变体都会引起通道电压依赖性大幅度向正的方向移动，使得ClC-1不再对动作电位的复极化有贡献。共同表达突变体和野生型基因会构成一种异聚体通道并有电压依赖性的正方向移动，这种电压依赖性的改变与突变体的种类有关。

二、ClC-K与人类Bartter’s综合症

在哺乳动物肾脏中存在两种高度相似的ClC蛋白质，而且这两种通道蛋白几乎只在肾脏中表达。在人的肾脏中这两种通道被命名为ClC-Ka和ClC-Kb，在鼠肾脏中分别命名为ClC-Kl和ClC-K2。ClC-Kl的功能缺失会引起小鼠肾原性尿崩症。而Bartter,s综合症是由ClC-Kb的突变引起的。而且，ClC-Kb对维持肾脏的正常功能很重要。在Bartter’s综合症Ⅲ型中ClC-Kb的突变会引起大量的盐分损失。

三、ClC-5的突变引起Dent,s病

对ClC-3、ClC-4和ClC-5形成了ClC家族中相对***的一个分支，他们有接近80%的氨基酸序列相同。ClC-3和ClC-4在心脏、大脑和肾脏等多种组织中都有表达。ClC-5主要表达于肾脏，ClC-5的基因突变与Dent,s病有密切关系。目前已经克隆到多个与此疾病有关的ClC-5的突变体。通过爪蟾卵母细胞的表达，发现这些突变体的电导都会减小或完全丧失，说明Dent,s疾病是由于氯离子通道功能的缺损而引起。但这种氯电导的缺损引起Dent,s疾病的低分子量蛋白尿和高钙尿症状的机制却较难解释。

ClC-3的研究结果目前存在很多争议。Duan等的实验结果表明ClC -3与细胞容积调节有密切关系，可能编码细胞的容积敏感性氯离子通道。但Liwei等采用反义核苷酸抑制牛的元色素睫状体上皮细胞内源性ClC-3后，仍只是部分减小了细胞容积敏感性氯通道电流，而不是全部抑制。而且，免疫荧光实验结果表明ClC-3遍布于整个细胞，主要集中于细胞核。因此，ClC-3并不是唯一的编码容积敏感性氯离子通道的基因，而只是参与细胞容积的调节。ClC-4基因编码与ClC-3和ClC-5比较接近。

近年来随着膜片钳技术、选择性神经毒素、基因克隆和测序技术的广泛应用，使人们对膜结构和膜通道有了更深入的了解，对通道基因突变或功能障碍所致疾病的发病机理也逐渐明确。从基因水平研究通道遗传性疾病的分子基础，不但可加深对电压门控通道结构与功能关系以及“通道病理学”的理解，同时也为疾病的分类、诊断与治疗奠定坚实的理论基础和实验依据。