大环内酯类临床应用引关注

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　　多年来，抗感染药物始总是国内医院用药中最主要的一大类药物，在抗感染药物中最大的部分就是抗生素。抗生素中大环内酯类虽然不及头孢菌素类、青霉素类所占的比例大，但由于抗感染表现比较突出，引起人们的关注。大环内酯类抗生素不仅广泛用于治疗社区获得性肺炎，且因具有很好的细胞渗透能力，常用于治疗细胞内病原体所致感染性和非感染性疾病。抗菌作用能较强的穿透细胞内作用，对耐青霉素的金黄色葡萄球菌、链球菌感染等有效。

                                　　抗生素占比逐年下降

                                　　上海119家样本医院2012-2014年抗感染药物占全部药物消瘦金额的16%左右,其中抗生素占抗感染药物消瘦金额的64%左右,而大环内酯类占抗生素消瘦金额的8%左右，抗感染药物、抗生素,
                                大环内酯类消瘦金额的比例逐年稍有下降。2012-2014年消瘦金额CAGR(%)：全部药物为8.51；抗感染药物为4.45；抗生素为2.71；大环内酯类为-0.67。三年来药物消瘦金额增幅趋缓，抗感染药物、抗生素均低于全部药物，大环内酯类趋向持平，略呈负增长(-0.67)。

                                　　品种排行

                                　　上海119家样本医院2012-2014年大环内酯类抗生素品种消瘦金额名列前茅有阿奇霉素、克拉霉素、乙酰麦迪霉素和地红霉素。DDDS名列前茅有口服克拉霉素、阿奇霉素、红霉素和注射阿奇霉素。2012-2014年消瘦金额CAGR(%)除环酯红霉素、乙酰麦迪霉素增长外，其余均有不同程度降低;DDDSCAGR(%)明显增长有环酯红霉素、口服红霉素和乙酰麦迪霉素；稍有增长有口服阿奇霉素、克拉霉素和地红霉素，余下品种均下降（见表1）。

                                　　前10位厂商

                                　　上海样本医院使用大环内酯类抗生素主要有沈阳第一制药厂、大连辉瑞制药、浙江众益药业、意大利阿博特和美国辉瑞制药等生产,其中沈阳第一制药厂和大连辉瑞制药占了全部大环内酯类抗生素金额的40%。余下的厂商在市场占比很小（见表2）。

                                　　重点品种分析

                                　　阿奇霉素(azitromycin)
                                为第二代大环内酯类抗生素，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌如流感杆菌、卡他莫拉菌等作用强，大多优于红霉素，对厌氧球菌、脆弱类杆菌等以及支原体、衣原体、包柔螺旋体等细胞内病原作用也优于红霉素，口服吸收好，组织内浓度高，明显高于血药浓度，消除半衰期较长，每日服药次数少，不良反应中肝毒性低于红霉素，主要用于呼吸道感染、军团菌病、淋病、非淋球菌泌尿道生殖系统感染与敏感菌所致的皮肤组织感染。针剂有粉针、溶液剂和静脉滴注剂，口服制剂有胶囊、片剂、散剂和干混悬剂。由于给药剂量和次数相应减少,不良反应低,更适用于少年儿童和对青霉素药物敏感患者。
                                　　阿奇霉素由克罗地亚普利瓦医药公司首先开发生产。美国辉瑞公司获得全球开发权后，将其推向全球市场。1990年9月该产品在英国上市，1991年底获FDA批准在美国上市，商品名为“Zithromax（希舒美）”，于2005年10月专利期满。在上海医院市场内除了大连辉瑞的产品以外，还有沈阳一厂、浙江众益药业、江苏杨子江药业等国产品，近年来抗菌药物加强管理，用量较平稳。
                                　　克拉霉素(clarithromycin，又名甲红霉素)
                                抗菌谱广，可耐酸，对需氧菌、厌氧菌、支原体及衣原体都有效，活性比红霉素强，口服吸收良好，达峰快，在血液和组织内浓度高，不良反应比红霉素小。现推荐与奥美拉唑等联用杀灭幽门螺旋杆菌,作为胃及十二指肠溃疡的治疗方案之一。本品有日本大正制药株式会社首先开发，雅培公司的“克拉仙(Biaxin)”克拉霉素生产厂商较多,上海医院市场使用的国产品主要由江苏扬子江、珠海丽珠等多家厂商生产。
                                　　罗红霉素(roxithromycin)
                                罗红霉素是一种具有口服吸收活性的半合成红霉素A衍生物，能较快进入巨噬细胞、肺泡细胞、中性粒细胞内，在血液和组织内浓度高，消除半衰期长，用量小，不良反应少，对嗜肺军团菌、支原体及衣原体的作用较好，但对其他抗菌作用与红霉素相仿。制剂有片剂、胶囊和散剂。该药由法国罗素优克富公司首先研发，瑞士罗氏公司生产的罗红霉素制剂的“罗力得”。上海样本医院2012-2014年金额和用量都呈下滑的趋势。
                                　　地红霉素(dirithromycin)
                                地红霉素是红霉胺的前体药物，其作用机理是通过与敏感微生物的50S核糖体亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成。地红霉素部分在肝脏中代谢。大环内酯类抗生素都通过细胞色素P450微粒体酶系统产生去甲基化作用。地红霉素的代谢产物erythromycylamine具有相同的活性。本品主要由粪便与胆汁排泄，只有少量成分经尿排泄。代谢物随着服用方法的不同而不同。地红霉素在软组织中的药学特性较红霉素有所改善，消除半衰期长，且与其他由细胞色素P450系统代谢的药物相互作用少。抗菌谱与红霉素相似，其对酸稳定，组织浓度高，但价格较贵,
                                使用应考虑性价比。
                                　　环酯红霉素(erythromycin, cyclic11, 12-carbonate)
                                作用于细菌细胞核糖体50S亚单位，抑制细菌蛋白质的合成。环酯红霉素是红霉素的半合成衍生物，环碳酸酯基的引入极大的改善了红霉素的亲酯性，从而增加了吸收。与传统同类红霉素相比：抗菌谱与红霉素相似，更利于肠道吸收，其代谢物仍有抗菌作用；毒性低，不良反应少，过敏发生率低；药物半衰期长，患者依从性好。2012-2014年是上海样本医院使用大环内酯类抗生素增速最快的一种。

                                　　小结

                                　　大环内酯类抗生素不仅在日趋增多和不断变异的细菌性感染治疗和预防中扮演着重要角色，而且对病毒、衣原体、立克次体、支原体及寄生虫等非细菌感染也有较好的疗效，且不良反应比氨基糖苷类、四环素类和多肽类抗生素低，也极少有青霉素类抗生素的严重过敏反应，因此近年来得到临床的重视。
                                　　2009年医保目录中,地红霉素和克拉霉素新进入的产品,吉他霉素被剔除。阿奇霉素口服常释剂型和颗粒剂由乙类升为甲类,在备注上取消“限二线用药”的限制。基本药物目录中,只有红霉素和阿奇霉素进入,其中红霉素的多种剂型均可使用。

                                　　近年来[根据相关法规进行屏蔽]部下发了加强抗菌药物管理的一系列文件,各级领导狠抓抗菌药物管理,健全规章制度,定期检查,使上海医院使用抗菌药物上升势头得到明显遏制，品种和数量增长趋缓，这是合理使用抗菌药物专项整治取得的可喜成绩。
                                　　随着致敏感菌耐药性的出现，近10年来对红霉素及其衍生物结构改造的研究，获得了对第三代耐药菌有效的大环内酯类抗生素，如酮内酯类的泰利霉素（telithromycin）和cethromycin等。第三代大环内酯类抗生素对大环内酯类抗生素敏感菌、耐药呼吸道病原体（如肺炎链球菌、金葡菌、流感杆菌、酿脓链球菌、肺炎支原体等）均有很好的活性，已成为抗生素新药研究的重点。