精准癌症医疗进展——BRG1突变肺癌治疗新选择

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纽约（路透健康）——研究者们报道，拓扑异构酶II (TopoII)抑制剂依托泊苷+ EZH2酶抑制剂联合治疗某些特殊类型的表观遗传突变的肺部肿瘤有效。

该发现提示EZH2抑制剂+TopoII抑制剂可以作为BRG1突变的肺癌患者的一线治疗选择。哈佛大学医学院和波士顿儿童医院的Carla F. Kim医生通过电子邮件告诉路透健康。BRG1突变的肺癌患者目前没有靶向治疗方法。对于临床前期试验和临床试验中的进展我们非常兴奋。

EZH2是一种在原始非小细胞肺癌细胞系中与TopoII共同表达的甲基转移酶抑制剂。

Kim医生的团队在26个非小细胞肺癌细胞系中研究了EZH2抑制剂+依托泊苷联合治疗的效果。这些细胞系中的14个对依托泊苷+ EZH2抑制剂联合治疗比依托泊苷单药治疗更加敏感，然而另外12个细胞系对依托泊苷+ EZH2抑制剂联合治疗的敏感性不如依托泊苷单药治疗。

14个对治疗敏感的细胞系中只有2个细胞系BRG1基因存在未激活的突变或EGFR基因存在激活的突变，然而12个受保护的细胞系中只有2个细胞系中这两个基因为野生型。

对EZH2抑制剂治疗敏感的BRG1基因突变的肿瘤中的细胞处于S期的比例增加、细胞分裂后期桥接、细胞凋亡和对依托泊苷的敏感性也增加了。然而EGFR和BRG1野生型的肿瘤会上调BRG1对EZH2抑制剂治疗的敏感性，最终对依托泊苷产生更严重的抵抗。

1月28日自然杂志中的报道显示，因为EGFR和BRG1之间的基因对抗作用，EGFR突变的肿瘤貌似对EZH2和TopoII双重抑制剂治疗敏感。

最令我们感到奇怪的是，依托泊苷+EZH2抑制剂联合治疗只对两种特殊亚型的肺癌患者有益，即那些肿瘤中存在EGFR或BRG1突变的患者。Kim医生说，同样令我们感到惊奇的是，这两种药物的联合使用会降低其他亚型的肺癌对依托泊苷治疗的敏感性。

表观遗传治疗联合目前的标准化疗方案可以增加疗效。她解释道，然而，像大多数药物一样，表观遗传治疗对特殊基因型的肺癌治疗效果最好。因此，要在基因型对照的试验中测试这些新药以及它们与目前的化疗药物的相互作用。

事实上，我们发现了在BRG1/EGFR野生型的肿瘤中，EZH2抑制剂和TopoII抑制剂之间存在拮抗作用。这提示，如果患者没有选择正确的治疗，联合治疗比单纯的标准治疗效果还要差。Kim医生说。

许多公司已经在研制EZH2抑制剂，有些已经进入了临床试验阶段。Kim医生说。如果这些试验未能显示出益处，那可能是因为肿瘤的基因型不是治疗的选择标准。即使是在表观遗传治疗时，也要考虑到患者的肺肿瘤的基因型。

纽约Buffalo罗斯维尔帕克癌症研究所的Leigh Ellis医生发现，在治疗前列腺癌时，EZH2抑制剂和依托泊苷联合治疗的效果与之相似。他通过电子邮件告诉路透健康。在多种癌症类型中，TopoIIa和EZH2都呈正相关。因此，我们的发现有可能会影响治疗策略，也可能对全球侵袭性癌症的进展的理解产生影响。

受TopoIIa和EZH2支配的下游遗传程序可能会成为生物标志物，从而能够早期发现侵袭性/致命性的前列腺癌表型。Ellis医生说。此外，通过对这些基因网络的理解，我们可能会测试出更加有效的靶向治疗方案，从而能够成功的治疗侵袭性/致命性的前列腺癌表型。

教堂山北卡罗来纳大学的Andrew Wang医生是一位放射肿瘤学家，他的研究集中在通过给药来增加化疗的敏感性上。他通过电子邮件告诉路透健康。这一研究强调了基因和非基因的治疗方法（例如表观遗传学、蛋白质组学）对癌症治疗的重要性。我们可以利用肿瘤产生的突变来研制出药物来提高癌症的治疗效果。

癌症突变的研究数具有很多。Wang医生指出。然而，除了几个成功的研究以外，大多数新突变都不是药物能够治疗的，患者肿瘤的测序的益处并不是非常确切。如果这一研究方法可以扩展，那么基因组的数据就会变的更加重要。