氨甲环酸在初次全髋关节置换术中的应用

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全髋关节置换术(THA)是外科手术中失血量较大的手术，因其术后恢复迅速、功能良好、远期获益多，我国每年因股骨头坏死、股骨颈骨折、先天性髋关节发育不良等髋关节疾病而选择进行THA术的患者逐年增多。值得注意的是接受THA术者大多年老体弱，且因THA术中需要切开臀部肌群、打磨髋臼、清理髓腔等，常造成大量的术中及术后血液丢失，从而增加疼痛、感染、贫血、心脏衰竭等围手术期风险。输血技术的进步以及限制性输血概念的提出，一定程度上缓解了此类风险，但近年来国内血液制品{MOD}持续紧张，输血相关疾病时有发生，如何在控制输血量的同时保障患者安全渡过围手术期已成为关节外科医生关注的焦点。

有研究指出，手术操作过程中造成的机体纤溶系统亢进是术中以及术后早期出血的主要原因，微创手术观念以及完善术前准备可减少术中出血，但无法控制因纤溶系统亢进所造成的血液丢失。氨甲环酸(TXA)是一种赖氨酸合成衍生物，可通过阻抑纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合而发挥抗纤维蛋白溶解作用，从而达到局部止血、降低输血率、缩短住院时间等目的，但也因此理论上可导致纤溶酶系统活性相对不足、血栓溶解减少而增加深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)等血栓栓塞性疾病的风险。

目前国外就TXA在初次THA术中应用的研究较多但富有争议，国内出于对TXA疗效和安全性等方面的顾虑尚未广泛推广，在此方面的研究则显欠缺。本文就TXA在初次THA术中应用的优点以及潜在风险等加以综述。

药理概述

氨甲环酸(tranexamicacid)又称止血环酸，凝血酸，线性分子式:H2NCH2C6H10CO2H，化学名称:对氨甲基环己烷甲酸、反式－4－氨甲基－环己烷甲酸，在人体内生物利用度34%，半衰期约3.1h(March等认为TXA的半衰期可能仅为1.9h)。

TXA主要经肾脏代谢，抗纤溶活性是同类药物氨甲苯酸的7～10倍，是临床常用的抗凝制剂之一。TXA与纤溶酶原的赖氨酸结合位点(LBS)具有高亲和性，可竞争性结合LBS位点，阻断纤维蛋白与纤溶酶重链间结合，此时纤溶酶虽继续形成，但不能与纤维蛋白原和纤维蛋白单体结合，阻止纤溶酶将纤维蛋白降解从而达到止血的作用。

TXA在低剂量时主要是竞争性阻断纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，防止纤溶酶原的激活；高剂量时还能直接抑制纤溶酶的活性，尤其在血清中巨球蛋白等抗纤溶酶物质的存在下，TXA抗纤溶作用更加明显。TXA因其较强的止血、消炎、抗变态反应等效果，常用于急性或慢性、局限性或全身性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血、弥散性血管内凝血(DIC)所致的继发性高纤溶状态等。有研究文章显示，纤溶系统在术后18h内最为活跃，高峰在术后第6h，静脉使用TXA(15mg/kg)可明显降低纤维蛋白溶解，在其所监测的各项指标中，以D2聚体的降低最为明显。但需要注意的是临床使用TXA禁与青霉素、尿激酶等溶栓剂合用，与口服避孕药、雌激素或凝血酶原复合物浓缩剂合用则有增加血栓形成的危险。

临床应用

中国药典中建议TXA为预防手术前后出血使用静脉滴注，成人0.25～0.5g/次，必要时可1～2g/d，分1～2次给药，根据年龄和症状可适当增减剂量；为治疗原发性纤维蛋白溶解所致出血时剂量可酌情加大。但是在实际临床工作中使用TXA则有多种给药途径和给药剂量，且争议较大。国内外均有就此所进行的随机对照试验研究，除Benoni研究所用给药方式不能减少围手术期出血外，其余给药方式均能起效且未出现严重医疗安全不良事件，具体见表1、2所示。国内傅峥等研究显示术前1h使用TXA与术中使用相比，显性失血未见明显差异，隐性失血则减少了约66.21ml；两组均未出现深静脉血栓。在下表中所示临床试验中，均未出现因药物所致的腹泻、恶心呕吐、视力模糊、头痛、头晕、疲乏等症状。

临床疗效及潜在风险

TXA以其廉价、非专利、安全可靠地降低创伤出血患者死亡率，已经被列入了WHO必备药品清单，并且在世界高、中、低收入国家中都得到广泛应用。近年来随着临床应用方式的拓展，已逐渐发展并应用于骨科大手术出血、脑出血、产后出血，血友病、心脏外科等领域，并且经大量临床试验表现出较为可靠的临床疗效。但就其在初次THA术中应用的国内临床试验研究则颇为欠缺，目前研究主要集中在欧美等国家，因而其在亚洲人群中的使用疗效仍有待更多以及更高质量的随机对照试验、更广人群中应用研究数据的支持。

对凝血功能的影响

理论上氨甲环酸可因结合凝血酶原发挥抗纤维蛋白溶解作用而影响常规凝血三项:纤维蛋白原(Fib)、凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)，但是在临床试验中并未得到证实。TXA应用于初次THA并比较凝血常规的直接试验暂缺，但是在类似的全膝关节置换术(TKA)中则有相关研究。裴福兴等报告显示术前、松止血带时、术后3h和术后24hTXA组与对照组患者的PT、APTT、Fib差异无统计学意义，且各项指标均在正常范围之内，因而认为TXA的使用不会影响患者凝血时间。王文琴的研究也得出了类似的结论，并且认为TXA对体内凝血系统的其他因子影响不大。这也在一定程度上解释了TXA不会增加患者术后DVT、PE等严重血栓栓塞性疾病的原因。

减少围手术期出血量及输血率

术前静脉应用TXA可显著减少THA围手术期失血量，包括显性出血、隐性出血以及血肿等，Zhou等meta分析结果显示:静脉使用TXA平均可减少总失血量305.27ml，术中失血量86.33ml，术后失血量176.79ml，隐性失血量152.70ml，从而显著减少围手术期输血率(比值比0.28)。岳辰等Meta分析结果显示基本类似的结果:平均减少总失血量294.2ml，术中出血量88.87ml，术后出血量155.43ml，可降低输血率约19%。以上Meta分析的随机对照研究以及研究对象均为国外数据，国内傅峥等临床研究显示TXA组与对照组显性红细胞丢失量分别为(95.43±17.72)ml和(48.84±15.04)ml(P＜0.05)，隐性红细胞丢失量分别为(322.37±57.69)ml和(169.89±58.50)ml(P＜0.05)，认为TXA能明显减少初次THA术的显性及隐性失血，但该文献未进行DVT和PE风险的评估与比较。需要注意的是，Imai等、Engel等以及Benoni等研究均提示在手术结束及术后无论以何种方式给予TXA，均不能减少围手术期失血量，从而也就无法实现减少输血量的目的。

减少术后并发症及社会经济负担

减轻血肿与疼痛

Ｒemerand等的一项随机对照试验中，观察患者自术前1d至术后7d，并且在术后第30、90、180d进行电话随访，统计结果显示TXA组较对照组自1～5d，共减少了约30%血肿量［(351±254)mlversus(247±189)ml］，而**需要量不仅在24h未见明显差异［(12±11)mgver-sus(14±12)mg］，反而在7d增加了［(26±24)mgversus(35±36)mg］，远期随访也同样未见明显止痛药物需要量差异，故而Ｒemerand等认为TXA可以明显减轻初次THA患者术后血肿(尤其是在未放置引流的患者中)，但无法减轻术后早期与远期疼痛，不仅如此，在近期(7d)还可能增加止痛药物需要量(Ｒemerand认为可能与TXA导致患者术后痛觉敏感有关)。

降低住院天数及住院成本

Gillette在美国MayoClinicInstitutional的调查显示，TXA组较非TXA组可明显降低住院总费用、手术费用、输血及补液费用、床位费及食宿费，但稍增加药品费用，具体如表3所示。故Gillette认为尽管给所有接受初次THA术(有禁忌证患者除外)患者常规使用TXA增加了部分药品费用，但考虑到在输血、补液、手术等方面所减少的成本基本可忽略，因而建议医院及社会保障等机构推广使用TXA以减少社会成本和医疗压力。Irisson的***研究也得出了基本相似的结论，他认为TXA在初次THA中的使用可降低约25%的输血相关费用，缩短住院时间。考虑到我国经济水平差，人口基数大及老年化严重，接受THA术患者逐年增多，加上物价增长、血液制品使用风险及血制品短缺等国情，TXA在接受THA术患者中的常规使用在我国显得更加必要。

深静脉血栓及肺栓塞风险

TXA在初次THA术中使用的优点已经众多研究者的临床证据加以证实，但TXA的安全性问题依然倍受关注。TXA是一种强效抗纤溶药物，其药理机制决定了其理论上有引起增加深静脉血栓(DVT)及肺栓塞(PE)等静脉血栓性疾病(VTE)的风险。但临床研究也发现TXA在人体内起效仅可维持数小时，主要通过抑制手术部位的纤溶来稳定已经形成的血凝块从而实现快速止血的目的，并不会促进新血栓形成。

众所周知，骨科手术尤其是关节置换类的大手术，围术期失血控制是所有关节外科医生必须考虑的重要问题之一。术中大量的失血将不可避免地导致急性贫血，进而引起关节感染、伤口愈合不良、功能恢复差甚至手术失败等严重后果。在传统的认识中，控制围术期失血主要依赖手术微创、器械更新、缩短手术时间、术后冰敷加压固定等，现在TXA在THA术中的应用给我们提供了一个新的思路。

大量文献指出TXA可安全有效地降低THA术中、术后显性以及隐性失血量，且不增加DVT及PE的风险，同时在减少住院时间、降低住院费用、缩短术后恢复时间等方面也表现出确切的临床效果。但同时必须指出的是，目前文献报道的试验依然缺乏足够的样本量，尤其是国内在这方面研究甚为缺失，在临床使用过程中必须监测DVT、PE等血栓栓塞性疾病的潜在风险。同时，TXA使用的剂量与时间选择依然充满争论，有待于进一步高质量随机对照试验的验证，尤其是国内就这一方面的研究。

(来源：中国矫形外科杂志 )