降脂治疗新药物：PCSK9单克隆抗体

Z***1

业已证实，他汀使血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的降低，对于冠心病一级预防和二级预防均有明确作用。胆固醇治疗试验协作组公布的他汀药物主要试验分析结果显示，LDL-C水平每下降1.0 mmol/L，主要心血管事件（包括心原性死亡、心肌梗死、冠状动脉血管重建以及缺血性卒中）的年发生率下降近20%，如故目前的指南或共识均建议采用积极的他汀治疗方案。然而，他汀治疗尚存在不足之处，即便使用强化他汀治疗，高危患者仍具有较高的心血管风险。此外，10%～20%的患者因肌肉骨骼系统不良反应而无法耐受他汀。

因此，科学界始终在探索降低LDL-C的新靶点和新疗法。在众多新疗法中，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin 9型（PCSK9）疗法最引人注目。PCSK9为分泌型丝氨酸蛋白酶，可与低密度脂蛋白胆固醇受体（LDL-R）结合并将其内化引导致溶酶体降解，抑制其再循环到肝细胞表面，从而减弱肝脏代谢血浆LDL-C的能力。PCSK9基因的增义突变减少肝细胞表面可循环使用的LDL-R数量，上调LDL-C水平导致高胆固醇血症，无义突变则可使LDL-C水平相应降低。通过抑制PCSK9从而达到降低LDL-C的目的，成为近些年的研究热点。

在众多PCSK9抑制剂的研发中，PCSK9单克隆抗体，在临床试验初期便备受瞩目，原因有二：（1）机制全新：作用于PCSK9靶点，干扰其与LDL-R的结合，不同于他汀抑制HMG-CoA还原酶作用途径；（2）剂型全新：剂型为针剂，可每2周或4周用药1次，减少患者服药负担。目前已有药物如AMG145（Evolocumab）、Alirocumab已完成的Ⅱ期临床试验和正在开展的Ⅲ期试验，为PCSK9单克隆抗体的安全性、有效性提供了有效信息。

一、AMG145（Evolocumab）

AMG145由美国安进公司研发，I期临床试验设置了不同剂量的皮下注射和静脉注射组，结果显示AMG145可显著降低正常人及高胆固醇血症患者的LDL-C水平，作用呈剂量反应相关，伴随载脂蛋白B、脂蛋白a降低；皮下组与静脉组疗效无明显差别；药物的安全性和耐受性良好。

Ⅱ期临床试验旨在评估用药的短期有效性、安全性及耐受性，同时确定适宜剂量。研究选取简单易行的皮下注射方式，设置不同用药剂量及频率（70、105和140 mg或安慰剂每2周1次，280、350和420mg或安慰剂每4周1次），对照组为安慰剂或依折麦布，主要观察终点为用药12周后LDL-C水平的下降幅度。共含4项研究，结果已于2012年底公布。

1．MENDEL试验：旨在评价AMG145单药治疗低危的高胆固醇血症患者的效应。结果显示，使用AMG145可使血浆LDL-C降低40%~50%，与安慰剂组或依折麦布组相比疗效显著，其耐受性良好，无严重不良事件发生。

2．LAPLACE-TIMI试验：该试验评估了AMG145与他汀合用对高胆固醇血症患者的疗效。观测期结束时AMG145每2周1次组LDL-C降低1.3~2.0 mmol/L（降幅41.8%～66.1%），每4周1次AMG145组下降1.3～1.6 mmol/L（幅度41.8%～50.3 %），两组相比差异有统计学意义（P<0.0001）。治疗组与安慰剂组治疗相关不良事件的发生率相似，均无治疗相关的严重不良事件。对比MENDEL试验发现，AMG145与他汀药物合用时，LDL-C的下降效应似乎更强。此外，AMG145单一疗法下，空腹血浆甘油三酯水平的改变并不显著，但当与他汀合用时，甘油三酯下降最高可达33%。

3．RUTHERFORD试验：研究人群是他汀强化治疗仍无法达到降脂目标的杂合家族性高胆固醇血症患者。家族性高胆固醇血症是一种遗传性疾病，罹患冠心病风险极高，全球范围内有1 200万患者。试验人组168例患者，平均分配至AMG145 350 mg组、420 mg组或安慰剂组。350 mg组与420 mg组最终LDL-C水平分别下降43.3%和55.3%，而安慰剂组LDL-C水平增加1%；治疗组有2例严重不良事件发生，但被裁定与治疗方案无关。这一试验结果或可为此类患者提供新的治疗模式。

4．GAUSS试验：GAUSS试验是一项针对他汀不耐受（主要为肌病）患者的试验，既往从未有过专门针对此类患者的研究。患者随机分配至AMG145组、AMG145合并依折麦布组或安慰剂组，结果显示单用AMG145组LDL-C下降41%~51%，AMG145合并依折麦布组降幅可达63%，显著高于安慰剂/依折麦布组的15%降幅；AMG145组发生4例严重不良事件，但不能确定与试验药物相关。

AMG145的Ⅲ期临床试验于2013年开展（AMG145更名为Evolocumab），根据Ⅱ期试验结果确定用药方案为140 mg每2周1次或420 mg每月1次，并进行了与Ⅱ期相呼应的MENDEL-2、LAPLACE-2、RUTHERFORD-2和GAUSS-2试验，再次印证了上述剂量下的12周疗效和安全性。同时进行了OSLER和DESCARTES两项为期52周的研究。OSLER开放式研究在Ⅱ期临床试验结束后将受试者重新分配至标准化降脂治疗组或标准降脂治疗+Evolocumab组，这是目前为止评估PCSK9抑制剂安全性和疗效规模最大、观测时间最长的研究，结果显示继续使用Evolocumab者LDL-C仍维持在较低水平，停用Evolocumab者LDL-C水平会逐渐回归至基线状态；Evolocumab长期安全性耐受性良好，并未产生中和抗体。而DESCARTES研究探讨了心血管风险不同（低危、中危、高危）、基础降脂治疗强度不同的各类患者应用Evolocumab的情况，结果显示各组人群LDL-C均明显下降，降幅48.5%-61.6%。

除了上述研究外，EvolocumabⅢ期临床试验还包括探讨心血管确切获益的FOURIER研究，针对动脉粥样硬化患者的GLAGOV研究，关注基因异常性血脂异常的TAUSSIG研究等。尤其值得一提的是FOURIER研究，计划入选22 500例患者，主要终点为心血管死亡、卒中、心肌梗死、不稳定性心绞痛住院和血管重建等，旨在探索Evolocumab、LCL-C水平与患者长期预后的一系列问题，如使用Evolocumab是否降低可心血管终点事件、与他汀强化治疗相比其对心血管事件的降低幅度是否更大、长期暴露于极低LDL-C下是否安全，预计将在2018年获得结果。

二、Alirocumab（SAR236553/REGN727）

Alirocumab由法国赛诺菲和美国再生元联合研发，前期临床试验中使用药物名SAR236553/REGN727，I期临床试验结果与AMG145 I期结果类似，Ⅱ期临床试验针对顽固性高胆固醇血症患者及家族性高胆固醇血症患者进行：（1）针对服用阿托伐他汀后血脂仍不达标的顽固性高胆固醇血症患者，Roth等、Mckenney等分别进行了他汀联合SAR236553/REGN727用药、SAR236553/REGN727单药广剂量治疗的研究。结果表明，联合用药可大幅度降低患者LDL-C水平最高达73.2%；单药治疗组效果亦十分明显，50、100和150 mg每2周1次组LDL-C分别下降40%、64%和72%；200、400mg每4周1次组下降43%和48%。（2）另一试验共纳入77例家族性高胆固醇血症患者，分配至SAR236553/REGN727 150、200和300 mg每4周1次组，或150 mg每2周1次组。结果显示LDL-C降幅在每4周1次组分别为28.9%、31.5%和42.5%，在每2周1次150mg组为68%，再次反映出PCSK9单克隆抗体的降脂效应呈剂量依赖反应，短用药间歇优于长用药间歇。

AlirocumabⅢ期临床试验ODYSSEY系列研究正在进行中，包括12个研究项目，计划人选近23 000例患者，目标人群涵盖不耐受他汀患者、杂合家族性高胆固醇血症患者、心血管高风险患者、急性冠状动脉综合征患者等，观测时间和观测终点不一。其中ODYSSEY OUTCOMES计划纳入急性冠状动脉综合征患者，探索Alirocumab的长期使用（64个月）是否可降低心血管事件（冠心病相关的死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、需住院的不稳定性心绞痛等）的发生，结果将对评估Alirocumab的临床应用起到关键作用。

三、其他PCSK9单克隆抗体

除上述2种药物，PCSK9单克隆抗体家族还包括美国辉瑞公司研发的RN316、J10、J16和J17，瑞士诺华公司的LGT209，瑞士罗氏/基因泰克公司的RG7652以及美国礼来公司的LY3015014。上述药物中，仅RN316进入并完成了Ⅱ期临床试验，其Ⅲ期临床试验SPIRE系列研究于2013年10月展开（药物名变更为Bococizumab），其中SPIRE-1和SPIRE-2为有确切心血管事件终点大规模研究。

四、问题与展望

作为新型降脂药物，PCSK9单克隆抗体本身有诸多优势，如对靶目标高度特异、半衰期更长、用药频率大大减低等。更重要的是，PCSK9单克隆抗体在前期临床试验中展现出可喜结果，无论是作为他汀类药物的辅助用药还是作为单一疗法用药都可快速、稳定地降低血浆LDL-C水平且无明显不良反应，未来尤其适用于服用他汀不能达到降脂目标或不能耐受他汀的高危患者，以及家族性高胆固醇血症患者。此外，试验结果显示PCSK9单克隆抗体降脂效果优于临床实践中常用的二线降LDL-C药物依折麦布，加之他汀类药物、非诺贝特和依折麦布均会上调PCSK9，提示PCSK9抑制剂可以作为现有脂质管理的辅助治疗。PCSK9单克隆抗体还可改善造成心血管风险的其他脂蛋白指标如非HDL-C、载脂蛋白B、脂蛋白a等，应考虑治疗范围逐步扩展的可能性，如治疗早发冠心病以及载脂蛋白B、脂蛋白a水平升高，甚至可将人群扩大至糖尿病、代谢综合征患者。

然而，PCSK9单克隆抗体的研究仍有几个关键问题需要注意。首先，目前对其效应的观测大多为短期效应，且仅为血脂参数的变化，并不等同于确切临床获益（如依折麦布的临床获益目前仍未明确），该类药物出色的降脂效应究竟能否转化为确切的心血管终点事件降低，仍需长期、大规模、有确切心血管终点的随机临床试验来验证。其次，抗体类药物可能会诱发机体产生抗药抗体，从而影响药物疗效，甚至产生严重不良反应，尽管目前公布的临床试验结果罕有抗药抗体产生，但观测时间较短，长期安全性、耐受性仍有待考证。再者，尽管注射性的治疗方案缩减了用药频率，但需考虑患者的接受程度和选择偏好；自行给药需对患者进行相关指导，还需有相应的支持系统，而口服药物不仅更加简单易行，所以对口服剂型的研发仍有必要。同时，单克隆抗体类药物往往价格不菲，这也可能成为其后期推广的掣肘因素，其成本效益仍有待进一步评估。

（来源：中华心血管病杂志 ）