浆母细胞性淋巴瘤的治疗

l****n

    浆母细胞性淋巴瘤（PBL）是一种侵袭性淋巴瘤，通常与HIV感染相关。然而，其它免疫缺陷或免疫活性患者也会发生PBL.因其独特的临床和病理学特征（比如缺乏CD20表达，浆母细胞形态，以早期复发和随后的化疗耐药为特征的临床病程），PBL的诊断和治疗为病理学家和临床医生带来挑战。尽管HIV相关淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤治疗方面发生进展，但是大多数PBL患者预后较差。这一综述的目的是总结目前PBL的流行病学，生物学，临床和病理学特征，鉴别诊断，治疗，预后因素，预后和PBL患者的潜在新型疗法，同时增加医学界对PBL的认识。（查看文献全文）相关资讯：浆母细胞性淋巴瘤的治疗（一）

    方法

    为了提供关于PBL最详细的背景信息，研究者使用PubMed/ Medline,EMBASE和Google Scholar,对于从1997年-2014年的所有语言文献进行了大量检索。检索使用的主要术语是“浆母细胞性淋巴瘤”和“PBL”.研究纳入所有经WHO分类和相关临床病理学信息诊断为PBL的病例。其中排除了没有原始病例，未发布摘要的综述和实验室研究，还排除了与人体疱疹病毒8（HHV-8）相关病例，或从HHV-8相关多中心淋巴结增生（MCD）疾病中产生的大B细胞淋巴瘤。

    初始研究提取了612篇文章。最近几年，PBL的出版物数量增加，这反映了临床医生和病理学家对PBL的意识增加。事实上，320篇文章是在1997年-2009年间发表的，292篇文章是自2010年以来发表的。审查全文之后，选出了177篇文章，收集并分析了590个PBL病例。

    流行病学

    HIV相关PBL的发病率估计占所有HIV相关淋巴瘤的2%.除了与HIV感染有很大关系之外，PBL还发生于其它免疫缺陷患者，比如在固定器官移植情况下或老年人的医源性免疫抑制。HIV阴性PBL患者可能从以前存在的淋巴组织增生或自身免疫性疾病中发展成PBL.其它很多免疫活性患者也发生PBL.但是，HIV阳性和HIV阴性PBL的实际发生率尚不可知。

    根据对590个病例的审查，尽管至今只报道了少数儿科病例，但是PBL可发生于所有年龄段（范围1-90）的患者。PBL病例的男性占多数（75%）。

    发病机理和细胞来源

    生发中心（GC）反应最重要的功能之一是通过高亲和力抗一种特定抗原，降低B细胞克隆。通过GC,B细胞克隆从“名区”转移至“暗区”,反之亦然，不仅与滤泡树突细胞表现出的少量抗体竞争，而且与辅助型T细胞（图1）的生存信号竞争。B细胞克隆需要体细胞突变（比如体细胞超变异）作为机制上的亲和力成熟。另外，B细胞克隆发生DNA类别转变，与免疫球蛋白A（IgA）， IgE或IgG联合，增加抗体多样性。自身免疫或无免疫性B细胞克隆被认为发生程序性细胞凋亡。

    tu1.png

    图 1

    不出所料，大部分B细胞在GC反应期间会发生程序性细胞凋亡。GC的细胞凋亡可能是由B细胞受体（BCR），T细胞生长因子b（TGF-b）或Fas介导的进程引发。BCR和TGF-b信号都可能引发细胞凋亡，它们通过激活BCL-2家族的促凋亡成员，导致仅含BH3区域蛋白增加、BCL-XL缺失，导致线粒体去极化和内源性细胞凋亡。GC B细胞较少通过FAS发生细胞凋亡。FAS死亡诱导信号复合体本来是惰性的，但是由于T细胞和滤泡树突细胞缺乏生存信号而活化，导致随着外在细胞凋亡，半胱氨酸蛋白酶8活化。选择性GC B淋巴细胞最终生长为长寿命的记忆淋巴细胞或浆细胞。

    淋巴细胞亚组通过随机作用机制变为浆细胞，而不需要抗原的**。导致浆细胞分化的信号包括PAX-5和由浆细胞转录因子BLIMP-1导致的BCL-6转录因子失活。在形态学上，中心细胞在转变为成熟浆细胞之前转变为浆母细胞，表型方面，细胞表达CD38,干扰素调节因子4/多发性骨髓瘤1（IRF-4/MUM-1），在持续表达CD19时丧失CD20.

    起源于PBL的细胞被认为是浆母细胞，活化B细胞发生体细胞超变异、类别转换再结合，而且逐渐转变为浆细胞。反应进程中浆母细胞的存在与病毒性感染（比如EBV,HIV）相关。PBL的发病机理还未完全理解；但是，最近的研究表明，除了EBV感染时重要发病机理之外，还有MYC基因重排的存在。

    PBL与EBV感染相关，而EBV感染与通过一些与EBV抗体相关机制预防B细胞凋亡相关（图1,左下方）。LMP-1模拟结构性活化CD40,为必要的T细胞样生存提供帮助，核因子κB（NF-κB）信号诱导FLIP的表达，并保护B细胞免受FAS介导的细胞凋亡。LMP-2A通过联合Syk和 Src模拟BCR功能，保护受感染的B细胞免受BCR介导的细胞凋亡。EBV感染时，通过TGF-b通路突变预防细胞凋亡是一种多层次尝试。LMP-1抑制ATF3（一种与TGF-b相关的转录因子）的诱导，并通过诱导NF-κB活性抑制BAX活性。

    MYC是一种致瘤基因，在人体癌症中更容易产生异常，最初是在Burkitt淋巴瘤中与免疫球蛋白重链一起被描述。MYC基因重排——包括k和l轻链基因和其它非免疫球蛋白基因也已被描述。然而，MYC调节异常不足以引发淋巴瘤，因为使用高灵敏度的聚合链式反应，在健康个体中检测出低水平的t（8;14）（q24;q32）。MYC是一种控制细胞增殖、细胞生长、DNA**、细胞代谢和细胞生存的转录因子，它还充当与这些进程相关的转录基因活化剂。起源于GC暗区的GC反应的B细胞可表达MYC,GC明区的B细胞亚组也表达MYC.

    明区活化的B细胞可上调NF-κB,其亚组表达IRF-4/MUM-1,而缺乏BCL-6.这些细胞被认为是随后经BLIMP-1诱导的浆母细胞前体。BCL-6是GC B细胞中MYC的抑制剂，而BLIMP-1是最终分化B细胞中MYC的抑制剂。然而，在PBL中，由转录或扩增介导的MYC调节异常使得MYC克服了BCL-6或BLIMP-1（图1,右下角）的调节作用。

    我们对MYC诱导细胞凋亡的功能知之甚少。MYC转录可能使PBL细胞免受细胞凋亡。伴随MYC易位引发的细胞周期调节异常，DNA损伤反应的损伤缺失p53,可能也对B细胞淋巴细胞增生病中浆母细胞转录的发病机制起重要作用。