免疫微环境关乎滤泡性淋巴瘤预后

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    《临床肿瘤学杂志》发表的一项研究结果显示，淋巴结中免疫细胞内的肿瘤诱导性遗传学变化，可预测滤泡性淋巴瘤患者的结局（J. Clin. Oncol. 2013;31:2654-61）。
    研究者对来自172例初治滤泡性淋巴瘤患者淋巴结活检标本的肿瘤浸润性T细胞（TIL）和来自12名健康志愿者外周血、反应性扁桃体的T细胞进行了基因表达谱分析。主要研究者、英国伦敦医学与牙医学院的Shahryar Kiaii博士报告称，与健康志愿者的T细胞相比，TIL中存在多种基因上调或下调的现象，并且运动性受损。此外，在暴露于淋巴瘤细胞的情况下，健康T细胞也可被诱导出相似的遗传学改变。淋巴结内基因表达发生改变的TIL的数量和分布，可预测总生存率和转化为B细胞淋巴瘤的时间。
    “上述结果有助于我们理解淋巴瘤细胞、TIL与巨噬细胞在微环境中的复杂相互作用，而且有助于我们提出假说。但是在我们更好地理解这些相互作用之前，似乎还不能根据TIL免疫组化分析判断滤泡性淋巴瘤预后。不过，由于非恶性浸润性免疫细胞在滤泡性淋巴瘤的结局中扮演着关键角色，只有理解了患者TIL中遗传学异常的本质和影响之后，才有可能发展出可以改变滤泡性淋巴瘤微环境的免疫治疗策略。”
    在这项研究中，Kiaii博士及其同事研发出了组织芯片，并根据mRNA表达特征、实时PCR检测和免疫组化结果评估高度纯化CD4和CD8 T细胞中的基因表达。
    结果显示，与健康T细胞相比，TIL具有异常的基因表达特征：表达上调最明显的基因涉及，前黑色素聚集激素（PMCH）、ETS易位突变1（ETV1）和肿瘤坏死因子受体超家族成员9（TNFRSF9）。表达下调最明显的是编码细胞骨架辅肌动蛋白（ACTN1）的基因，而且这些TIL的运动性比健康T细胞明显减弱（P<0.025）。
    在单独培养的情况下，健康T细胞并不表达PMCH并且运动性正常。但当与滤泡淋巴瘤细胞共同培养时，健康T细胞会高度表达这种蛋白且运动性减弱（P=0.0002）。
    通过免疫组化检查确定的表达PMCH、ETV1和NAMPT（尼克酰胺转磷酸核糖激酶）TIL的数量及其在淋巴结中的位置——在恶性滤泡中（滤泡内区域）、在滤泡间区域，以及弥漫分布——与总生存率和至转化时间均显著相关。
    多变量分析显示，表达PMCH的细胞的滤泡间/滤泡内比率+滤泡内区域NAMPT高表达和ETV1低表达，是至转化时间较长的最强预测因素[危险比（HR），0.19;P=0.003].与之相似，滤泡内区域中表达PMCH和NAMPT的细胞数量+ ETV1细胞的滤泡间/滤泡内比率，是总生存率较高的最前预测因素（HR,0.32;P=0.007）。
    这项研究获得了英国癌症研究所和美国**癌症研究所的支持。一名研究者披露称接受了罗氏/基因泰克和Celgene提供的酬金。
    随刊述评：需要针对B细胞双管齐下
    罗切斯特梅奥医院的Stephen M. Ansell医生在随刊述评中指出，在开发针对B细胞恶性肿瘤的新型T细胞介导性治疗的当下，这项研究的结果显得尤为重要（J. Clin. Oncol. 2013;31:2641-2）。
    淋巴瘤细胞常会通过消除肿瘤特异性T细胞或使其失活而诱导免疫耐受。为了克服这一点，人们有多种尝试，嵌合抗原受体（CAR）治疗就是其中之一，然而仅有肿瘤负荷较低且之前曾接受细胞毒化疗的患者能从中获益。这种化疗似乎不仅会消耗恶性细胞，也会减少免疫抑制细胞。恶性B细胞及其促成的免疫抑制性肿瘤微环境，可能仍是妨碍过继性免疫疗法有效治疗B细胞淋巴瘤的障碍，尤其是在化疗耐药的巨块肿瘤患者中。
    上述数据证明，恶性B细胞可促进免疫抑制性微环境的形成，从而避免其自身成为免疫系统的靶点。未来针对滤泡性淋巴瘤的治疗，包括诸如CAR T细胞等免疫抑制治疗，将不仅需要消耗恶性B细胞，还要能克制恶性B细胞对抗肿瘤免疫应答的抑制作用。既能减少恶性细胞、又能提升免疫功能的双管齐下治疗，将会给滤泡性淋巴瘤患者带来更好的临床结局。