Lancet：杜拉乐明联合利妥昔单抗治疗惰性B细胞淋巴瘤的疗效

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    杜拉乐明——一种非多组氨酸标记的可溶重组人细胞凋亡配体2（Apo2L）或肿瘤坏死因子相关诱导细胞凋亡配体（T**L）——在一些肿瘤中具有促细胞凋亡活性，在体内与利妥昔单抗有协同临床前抗淋巴瘤活性。3月发表于《柳叶刀》的一篇文章评估了杜拉乐明和利妥昔单抗治疗复发惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤的安全性，药物动力学和有效性。
    【方法】
    研究者进行了1b/2期非盲随机研究。1b期研究纳入美国4个中心的患者，2期研究纳入美国，意大利，澳大利亚，法国，捷克共和国，新西兰和波兰27个中心的患者。1b期研究纳入经最新利妥昔单抗疗法治疗之后达到病情稳定或更好进展持续至少6个月的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者（年龄≥18岁）。2期研究纳入1-3a级滤泡淋巴瘤患者（年龄≥18岁）。在1b期，患者在第1-5天接受4 mg/kg或8 mg/kg静脉注射杜拉乐明，21天为一疗程，直至第4个疗程，静脉注射利妥昔单抗375mg/m2/周，8个剂量。在2期研究中，患者随机分配（1:1:1）接受杜拉乐明（最大剂量8 mg/kg,21天为一疗程，共4个疗程）或利妥昔单抗（375mg/m2/周，共8次剂量），或接受联合疗法，通过基线滤泡淋巴瘤国际预后指标（0–3 vs4–5）和地理位置（美国vs非美国）对患者进行分层。
    1b期研究的主要终点是杜拉乐明和利妥昔单抗的安全性，耐受性和药物动力学。2期研究的主要终点是达到客观缓解的患者比例。所有接受研究药物的患者都纳入安全性分析。根据每组方案进行有效性分析。患者进行非盲治疗；所有患者和研究者了解治疗分配。
    【结果】
    2006年6月6日至2007年2月15日，1b期纳入12名患者，2007年4月4日至2009年4月20日，2期纳入60名患者，其中59名患者纳入安全性分析，58名纳入有效性分析。1b期未发生剂量限制性毒性。1b最常见的1-2级不良反应是疲劳（9名，75%），皮疹（5名，42%）和寒颤，食欲下降，腹泻和恶心（都是4名，33%）。5（42%）名患者发生19种3级或3级以上不良反应，1名患者发生14种。经8 mg/kg的杜拉乐明治疗，6名患者的平均血清峰值浓度为80μg/mL,治疗之后24小时内降至最低检测浓度（2 ng/mL）。平均稳态峰值和利妥昔单抗低谷浓度分别为461μg/mL（SD 97·5）和303μg/mL（92·8）。
    在2期研究中，59名患者中有8名（14%）患者发生12种3级或3级以上不良反应。22名经利妥昔单抗单药治疗的患者有14名（63·6%,95% CI 41·8–81·3）发生客观缓解，11名接受杜拉乐明单药治疗的患者有1名（9·1%,0·5–39·0）发生客观缓解。这一研究由于联合治疗组缺乏疗效，于2010年5月5日提早结束。
    【结论】
    在利妥昔单抗中加入杜拉乐明治疗惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤具有耐受性，但是并不导致客观缓解率增加。这一疗法并未进行治疗非霍奇金淋巴瘤的进一步开发。